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细胞凋亡基因

郄银东
keyind@
细胞凋亡是多细胞有机体内受复杂遗传机制调控,维护机体正常生长发育及维护内环境稳定的重要生理过程,是教学的重点,也是教学难点。苏教版高中生物在必修1教科书第91页作出“细胞凋亡是一个主动由基因决定的细胞程序化或自行结束生命的过程”。这一概念精准描述了基因在细胞凋亡中的控制作用。但教学实践中发现有些教师对这一重要概念的认识还不够清晰,例如,一道相关命题及其答案是“下列无基因表达过程发生的是(答案选D):A、细胞增殖 B、细胞分化 C、细胞衰老 D、细胞凋亡”。从该命题及其答案可看出未能真正理解细胞凋亡机理是一个由基因参与的复杂调控过程,没有认识到细胞凋亡过程中必然发生一系列的基因表达。下面针对“细胞凋亡机制与相关基因”这一问题与老师们共同探讨。
1、细胞凋亡的过程(大致可分为四个阶段):
( 1 )凋亡信号转导
当细胞内外的凋亡诱导因素(诱导性因素:激素,生长因子、理化因素、免疫、微生物等)与被作用的细胞死亡受体结合后,细胞产生复杂的生化反应,并形成与凋亡有关的启动信号(死亡信号):Ca2+、 cAMP、神经酰胺。
举例:Ca2+ 在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色。例如,人为提高 B 淋巴细胞内 Ca2+ 的水平,可诱导 B 淋巴细胞的凋亡。
钙稳态失衡引起凋亡的主要原因:
Ca 2+促使核小体间酶切位点暴露、激活Ca2+/Mg 2+依赖的核酸内切酶,降解DNA链,形成凋亡小体。
死亡受体:
到目前为止共发现8种死亡受体,其中TNF受体1和Fas被研究的最多,它们均通过其配体而被激活起作用。Fas和TNF-α可以活化死亡复合体,然后由死亡复合体激活一系列的上游细胞凋亡执行者——凋亡蛋白酶,再由它激活下游的细胞凋亡执行者——凋亡蛋白酶来执行促使细胞凋亡的作用。
( 2 )凋亡基因激活,表达相关酶类和其他物质
调控的凋亡基因在接受死亡信号后,开始按预定程序启动,并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。目前在哺乳动物中已鉴定出至少15种Bcl-2促进和抑制细胞凋亡蛋白。它们可以分成两大类:促进细胞凋亡的,如Bax、Bak、Bok Bcl-xS、Bag、Bid、Hrk、BNIP3、BimL、EGL、Blk和Bad;抑制细胞凋亡的,如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bfl-1、Brg-1、和A1。促进和抑制细胞凋亡的Bcl-2家族成员能结伴形成同源或异源二聚体。抗细胞凋亡的Bcl-2家族成员可以与线粒体结合抑制其释放细胞色素C,发挥抗细胞凋亡的作用。研究表明当Bcl-2/Bax>Bax/Bax时,细胞趋向于存活,当Bcl-2/Bax〈Bax/Bax时,细胞趋向于凋亡。
附:凋亡相关基因
抑制凋亡基因:bcl-2
促进凋亡基因: fas,P53
双向调控基因: c-myc,bclx
例如:促进凋亡基因P53:在细胞分裂G1期发挥卡点功能→缺陷DNA→启动凋亡;抑制凋亡基因bcl-2抗凋亡机制是:
①直接的抗氧化,②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质,③抑制促凋亡的Bax,Bak细胞毒作用,④抑制Cascades激活,⑤维持细胞钙稳态,抑制Ca2+/Mg 2+依赖的核酸内切酶对降解DNA链的降解。
( 3 )凋亡的执行
被激活的凋亡基因表达出的一组细胞凋亡执行者——凋亡蛋白酶被激活(至少有13个成员)——使细胞的结构全面解体。例如,核酸内切酶——执行染色质DNA切割,彻底破坏细胞的生物命令系统。
( 4 )出现细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻(由细胞膜内侧转向膜外侧),膜反折包裹胞内物(染色质断裂成片断),形成凋亡小体被吞噬等。
附:凋亡时细胞形态学改变示意图
凋亡小体被邻近的细胞或巨噬细胞识别吞食及消化。该过程一般较快,从凋亡开始到凋亡小体形成不过几分钟的时间,整个凋亡过程大约持续几个小时。
凋亡小体被邻近的细胞或巨噬细胞识别吞食及消化。该过程一般较快,从凋亡开始到凋亡小体形成不过几分钟的时间,整个凋亡过程大约持续几个小时。
从细胞凋亡的过程看,细胞凋亡正如教科书中所阐明的“细胞凋亡是一个主动由基因决定的细胞程序化或自行结束生命的过程”。
(5)凋亡小体消失