环孢素与他克莫司对比幻灯片.ppt

环孢素与他克莫司的区别
药学部临床药学
内容提要
药理学
药代动力学
不良反应(肾毒性)
血药浓度监测
药理作用
环孢素A (cyclosporin A,CsA)
他克莫司/FK506(tacrolimus)
环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。
他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。
环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶()抑制剂。
环孢素作用机制
环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期,即抗原识别和克隆增殖阶段,对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。
抗原提呈细胞
T辅助细胞
CD4
供体 HLA
IL-1
IL-2
T辅助细胞
CD4
T辅助细胞
CD8
IL-2受体
IL-2受体
IL-4,5,6受体
IL-4,5,6
CD4
CD8
B 细胞
B 细胞
CD4
CD8
B 细胞
补体激活
肾脏
免疫反应的激活和扩增
细胞免疫
体液免疫
IL-2
1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2
2)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖
3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞
表面IL-2受体的表达,从而抑制两种T淋巴细胞活性
Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039
Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317
他克莫司的免疫作用机制
T细胞受体
细胞外
细胞内
T细胞
细胞核
离子通道
信号
IL-2基因
脱磷酸作用
他克莫司免疫作用机制:
FK506-FKBP12复合物通过抑
制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶
抑制活化T细胞核因子(NF-AT)
活性,从而降低IL-2的转录水平,
抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
Lancet 1997; 349:330
Drugs 2003; 63:1247-1297
FK506能抑制B细胞(抑制IL-10 、IL-8)
IL-10免疫增强作用
*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;
*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;
*增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。
IL-10在急性排异反应中的作用
*急性排异肾组织中IL-10表达增加。
*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应,而用IL-10抗体
则能明显延长移植物的存活时间。
IL-10在狼疮性肾炎中的作用
*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;
*SLE活动时,血清中IL-10水平明显增高;
*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;
*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。