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维持治疗[48]。PD-1和(或)PD-L1抑制剂所引起的消化系统irAEs通常表现为腹泻和结肠炎,其中腹泻较为常见[49]。此外,肝功能损害也较为常见,主要表现为转氨酶异常,当丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶达到正常上限的4倍以上时,应考虑停用PD-1和(或)PD-L1抑制剂[50]。PD-1和(或)PD-L1抑制剂在新辅助治疗阶段应用所引起的肺炎发生率为1%~4%,部分病例可在治疗后数月发生。总之,不同ICI所引起的irAEs的发生机制和特征表现各不相同,在不同个体、时间、类型和临床表现常具有多样性和不确定性,甚至同一类别的ICI产生的irAEs特征也存在差异。新辅助化疗基础上联合PD-1和(或)PD-L1抑制剂会增加毒副反应性,尤其是irAEs[51-52]。然而大多数irAEs是短暂的且可逆的。新辅助治疗阶段对毒副反应的监测与预防尤为重要,其中包括对危险人群的早期筛查与irAEs的分级管理。肾脏疾病、肥胖以及个人自身免疫性疾病家族史与irAEs的发生密切相关,对此类人群应用PD-1和(或)PD-L1抑制剂时应警惕。对于已发生的irAEs者应进行分级管理,根据不同分级:..非淡泊无以明志,非宁静无以致远。——诸葛亮选择不同剂型和剂量的糖皮质激素进行处理。同时,如上文所述,NeoPACT研究[34]与BELLINI研究[35]表明去蒽环类化疗药物联合新辅助免疫治疗,甚至不含化疗药物的新辅助双免疫治疗有令人惊喜的治疗效果与安全性。新辅助降阶治疗是未来重要的研究方向之一,但目前仍处于初步探索阶段,未来仍需更多的Ⅲ期临床试验进一步佐证。此外,明确PD-1和(或)PD-L1抑制剂的适应证,筛选出可从新辅助免疫治疗中获益的TNBC病人,避免过多病人接受不必要的免疫治疗也是进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂应用安全性的重要环节之一。3预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的生物标记物筛选出可能从PD-1和(或)PD-L1抑制剂中获益的病人亚群,是TNBC获得精准治疗的重要依据。目前,临床常通过免疫组化的手段检测肿瘤细胞或免疫细胞中PD-L1表达水平来预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂的疗效。DAKO公司的鼠抗人单克隆抗体(克隆号:22C3)与罗氏公司的单克隆抗体(克隆号:SP142)已被美国FDA批准分别作为帕博利珠单抗与阿特珠单抗治疗TNBC的检测试剂盒,其中,分别采用联合阳性分数(combinedpositivescore,CPS)≥10和免疫细胞阳性比例分数(immunecellpositivepercentagescore,IC)≥1%作为判断标准与阳性阈值。KEYNOTE-355试验与IMpassion130试验已证实,免疫细胞PD-L1表达阳性(CPS≥10或IC≥1%)的转移性TNBC病人可以获得显著的临床获益[16,53]。相比之下,在非转移性TNBC病人中,PD-L1的表达水平的预:..志不强者智不达,言不信者行不果。——墨翟测意义较低。IMpassion031研究[28]与KEYNOTE-522研究[31]发现PD-L1阴性的非转移性TNBC病人同样也可以从PD-1和(或)PD-L1抑制剂中获益。这可能是由于非转移性TNBC肿瘤免疫微环境更加活跃,CD8+T细胞活性高,T细胞受体克隆多样性更大,对PD-L1介导的免疫抑制不敏感所致[24]。此外,不同研究中评价PD-L1表达水平所采用的试剂平台与诊断标准不同,PD-L1作为TNBC新辅助治疗的免疫预测标记物仍存在争议。因此,亟需探索筛选其他生物标记物来预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC的疗效价值。定量和定性的TILs水平也可以较好地预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂治疗反应。有研究报道,在接受PD-1和(或)PD-L1抑制剂治疗的非转移性TNBC病人中,TILs水平的高低与pCR率和生存改善呈正比[26,33],其中,CD8+T细胞的密度和免疫相关基因表达与治疗疗效密切相关[26]。前文所述,BELLINI研究[35]是首个基于TILs选择TNBC新辅助免疫治疗的非随机对照篮子研究,旨在探讨非转移性TNBC病人术前新辅助纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗联合依匹木单抗治疗4周后的免疫激活情况。两组队列分别有53%和60%的病人CD8+T细胞和(或)可溶性二聚体细胞因子表达量增加2倍。此外,治疗后基于影像学评估部分缓解率为27%,同时,所有治疗后部分缓解的病人TILs≥40%。该研究发现TNBC病人可以通过ICI出现较强的免疫激活,伴随高TILs水平的病人可以取得较好疗效。国内邵志敏团队利用雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1等临床中通过免疫组化可获得的标记物将TNBC分为4种亚型,分别为腔内雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型及间充质样型:..士不可以不弘毅,任重而道远。仁以为己任,不亦重乎?死而后已,不亦远乎?——《论语》[54]。在2021年美国临床学会年会上,该团队公布了其FUTURE研究结果,针对多线治疗失败的免疫调节型TNBC病人(D8+≥10%),采用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇后客观应答率(ORR)%,10个月无进展生存率(PFS)%,充分体现了TILs在预测PD-1和(或)PD-L1抑制剂疗效中有重要的潜力价值。在精准医疗时代,可通过将PD-L1与TILs水平相结合,细化TNBC分型,针对不同分型TNBC病人采取个体化、精细化的治疗方案,从而提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂在TNBC中的治疗优势[55]。此外,肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)、错配蛋白修复(mismatchrepair,MMR)缺陷和BRCA/2基因状态等生物标记物也在TNBC免疫治疗中发挥了较好的疗效预测潜力。TNBC较其他亚型乳腺癌有更多的TMB,升高的TMB会产生更多的抗原,从而激发免疫系统。有研究结果表明,TNBC中较高的TMB水平与高TILs浸润有关,预示更好的预后[56]。MMR缺陷会导致在简单的重复序列中发生体细胞突变[57]。研究发现,存在MMR缺陷的病人对免疫治疗较为敏感。美国FDA已批准帕博利珠单抗用于存在MMR缺陷的转移性实体肿瘤[58]。乳腺癌中MMR缺陷的病人的比例仅为2%,然而TNBC作为特殊亚群,具有突变负荷高,基因序列稳定性差等特点[59]。因此,TNBC中MMR状态也是未来研究的方向之一。TNBC与BRCA1/2基因突变密切相关,研究发现,BRCA1突变的病人有较高的TILs水平,揭示其可能会从免疫治疗中获益[60]。TNBC恶性程度高、侵袭性强,预后相对较差。由于具有丰富的:..博观而约取,厚积而薄发。——苏轼免疫细胞浸润和较强的免疫原性,PD-1和(或)PD-L1抑制剂在非转移性TNBC新辅助治疗阶段取得令人满意的治疗效果。新辅助治疗阶段降低化疗强度联合免疫治疗或去化疗的双免疫治疗展现出良好的安全性和相同的抗肿瘤效应,是未来研究方向之一。此外,新辅助免疫治疗联合其他靶向治疗展现出良好的治疗前景,然而目前仍处于初步探索阶段,需进一步探索更为具体、有效的联合治疗方案和联合作用机制。不同于转移性TNBC,PD-L1在非转移性TNBC新辅助治疗疗效的特异度与敏感度较低,未来需结合其他免疫标记物,细化TNBC分型,有针对性地选择可从免疫治疗中获益的人群,进一步提高PD-1和(或)PD-L1抑制剂的疗效价值,从而实现TNBC的精准治疗。