EZH2参与调控胶质母细胞瘤对替莫唑胺化疗敏感性的机理研究.docx

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胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是最常见的成人原发性脑肿瘤之一，是一种高度侵袭性的恶性肿瘤。当前GBM的最常规治疗方法是手术切除、放疗和化疗，其中替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是一种临床上常用的药物，然而它仍存在许多局限性，疗效不尽理想。
EZH2是一种三甲基转移酶，能促进组蛋白H3的甲基化修饰从而引发转录因子靶基因的沉默，参与各种生物学过程，如DNA复制、细胞增殖和分化等。近年来研究发现，EZH2在肿瘤中也发挥着很重要的作用，包括在肿瘤的增殖、侵袭和耐药性中起到关键作用。
针对EZH2与GBM对替莫唑胺敏感性之间的关系，我们开展了一系列的实验，内容和结论如下：
一、EZH2在GBM中显著高表达
我们在GBM患者中测定了EZH2基因表达水平，并与正常对照组进行对比，结果发现，在GBM中EZH2的表达水平显著高于正常组，且高表达EZH2的患者存活期较低。
二、EZH2沉默增强GBM对替莫唑胺敏感性
我们采用EZH2 shRNA技术沉默GBM细胞中的EZH2，结果表明，EZH2的沉默可以明显增加GBM细胞对替莫唑胺的敏感性，提示EZH2扮演了抗药性的角色。
三、EZH2敲低阻止了GBM细胞的DNA修复
我们进一步测定了EZH2沉默对GBM细胞DNA损伤和修复的影响，并发现，EZH2沉默后，GBM细胞对替莫唑胺所引起的DNA损伤程度更大，且DNA修复能力受到抑制。
四、EZH2调控P-gp基因表达影响GBM细胞对替莫唑胺敏感性
我们又探究了EZH2与P-gp基因表达之间的关系，并发现EZH2高表达的GBM细胞中P-gp的表达水平也较高，而EZH2沉默后，P-gp的表达受到抑制。这说明EZH2可能通过调节P-gp基因的表达影响GBM细胞对替莫唑胺的敏感性。
综合以上实验结果，我们发现EZH2在GBM中的高表达与肿瘤抗药性相关。EZH2沉默能够增强GBM对替莫唑胺的敏感性，这可能通过抑制GBM对替莫唑胺所引起的DNA修复和调节P-gp基因表达水平来实现。因此，EZH2有望成为GBM治疗的新靶点。