β-内酰胺酰化酶自剪切机制及其突变株的构象变化.docx

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β-内酰胺酰化酶是一种重要的酶，可将多种β-内酰胺类抗生素分解为无活性代谢产物，从而引起细菌耐药性的出现。而在这些抗生素类分子的目的和作用上来看，全都是通过抑制细菌的细胞壁合成而实现细菌的杀灭作用。因此，β-内酰胺酰化酶的突变引起的问题具有重要的意义，尤其是在临床上常常会发现新生代别的抗生素基因与β-内酰胺酰化酶分离在细胞内，然而，其功能仍然能够保持，着实是一种非常耐人寻味的现象。
在β-内酰胺酰化酶自剪切机制上，我们需要先对酶催化的过程有个清晰的认识。β-内酰胺酰化酶的一些亚类其活性位点（Ser70、Lys73和Tyr105）和内部羟基氨基酸(Asn132、Asp179和Ser237)的附近有一个可变的001-007短肽序列，是影响β-内酰胺酰化酶抑制各种β内酰胺类抗生素的重要区域。而且β-内酰胺酰化酶由于能够将靠近的唾液酯（acyl）化酶水解部位的羧基送入活性中心的羟基，使得靠近水解部位的羧基分别与腺苷酸分子的一个苯甲酰亚基以及香豆素酰亚基形成稳定的原子键。再经一系列反应，将β-内酰胺类抗生素分解为无力的代谢产物，结束对细胞壁的合成途径的抑制作用。
β-内酰胺酰化酶自剪切机制（Autocatalytic Mechanism）在这些酶中也起着很重要的作用。因为在一定的条件下，某些β-内酰胺酰化酶不仅具有水解β-内酰胺类抗生素的功能，还可以自我修饰。在酶的结构中，有一个叫做Ser70的氨基酸在被水解前可以与Tyr105的羟基形成一种过渡态，进而成为活性中心。同时，Ser70这个位置还存在于一段叫做001-007区域中，最后一个胺基酸是处于Asn132的氨基酸，001-007区域是通过非同步的自缩水合反应来刻画的，而003和004的两个氨基酸也是β-内酰胺酰化酶自剪切的重要区域。001-002区域的这两个氨基酸分别与003和004的氨基酸继承同个β片段，即001-007区域的后半部分。这个β片段会经历Ser70的一系列转化，转化过程中，在003和004的氨基酸之间发生了自剪切，把酶分成了两部分：一个大的酶，另外一个叫做N-terminal小酶（NTS）。
通过这种自剪切机制的发现和探究，我们可以非常清晰地了解到β-内酰胺酰化酶的催化过程，以及突变对这过程产生的影响。接下来，我们来具体分析一下β-内酰胺酰化酶的突变体在构象变化上的问题。
β-内酰胺酰化酶的一些突变都有可能引起其构象上的变化，不过寻找出不同的构象变化对酶的催化活性和稳定性的影响是非常具有挑战性的。首先，1908染色质散结的β-内酰胺酰化酶与爱滋病毒（HIV-1）突变体的比较研究表明了一个非常显著的结果，就是爱滋病毒突变体Gly188Glu与其他HIV-1突变体之间的比较，可以确定在主链构象模式上的变化在各种反应中起到了很重要的作用，而且这种构象变化是不可逆的，需要时间才能够回复到原始状态。其次，针对β-内酰胺酰化酶自剪切中001-007区域显得尤为重要，在这几个合成段之间可能存在多种构象，并且这些构象在酶的催化活性和稳定性方面都可能产生一定的影响。最后，我们可以依据不同的β-内酰胺酰化酶突变体的构象变化来理解它们导致抗生素耐药性的原因。例如，在一项对生产β-内酰胺酰化酶TEM-1的大肠杆菌株进行药物敏感性测试的研究中，作者发现基因系中仅有的一个点突变可以使能耐每两份的头孢菌素活性增加约600倍，在结构分析中也表明该突变体与野生型酶的结构差异较大，减少了芳香性侧链在酶的主链之间生成高度稳定的疏水位点的可能性，而这种机制是减小反应免受水解的影响的重要工具。
综上所述，β-内酰胺酰化酶的自剪切机制以及突变引发的构象变化是目前研究中非常重要的课题。除了对酶的催化过程产生影响外，它们还可以帮助我们理解细菌耐药性的机制，这无疑具有重要的意义。