2022放射性粒子治疗脑胶质瘤专家共识.docx

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放射性粒子近距离治疗脑胶质瘤的应用已超半个世纪，大量研究得到 一致结论，该疗法微创安全有效。脑胶质瘤因较少发生血行转移和淋 巴转移，更具备形成新治疗模式的潜质，但是由于缺乏多中心、前瞻 性、随机对照临床研究这样循证医学高级别的证据，难以确立放射性 粒子治疗在脑胶质瘤综合治疗中的地位。研究缓慢的原因为颅脑结构 的特殊性和神经系统肿瘤的复杂性，无论是神经外科、肿瘤科、介入 科，还是影像科医师，单独完成放射性粒子治疗脑胶质瘤手术，均因 遇到不同的技术瓶颈而难以开展。因此，建立放射性粒子治疗脑胶质 瘤规范与共识，有利于解决该治疗方面的技术瓶颈，形成相对统一的 治疗流程与规范，从而使该项技术得到更广泛的推广应用，使更多脑 胶质瘤患者获益。本文主要基于放射性粒子治疗脑胶质瘤技术建立起 治疗规范与共识，主要涵盖了共识形成的基础，放射性碘-125粒子治 疗脑胶质瘤物理学基础、临床应用及治疗流程等。
脑胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，主要来源于脑胶质细胞，如 星形胶质细胞或少突胶质细胞［1］。根据世界卫生组织（WHO ）的分 级方案，脑胶质瘤根据病理异常的程度分为WHO I ~IV级，其中III级、 IV级又称为高级别胶质瘤［2 ］。针对高级别胶质瘤患者，通常采用手
术切除、系统性癌症治疗和放射治疗相结合，同步替莫唑胺辅助化疗
的方法进行综合治疗，然而其预后仍然较差，为临床治疗的疑难癌种 之一 ［3］。放射性粒子治疗作为一种内放射治疗被广泛地应用在全身 实体肿瘤和部分腔道肿瘤的治疗，主要通过持续辐射低剂量率Y射线杀 伤肿瘤细胞，具有特殊的生物学和物理学特性。由于局部剂量高等原 因，放射性粒子对肿瘤的局控率较高。在脑胶质瘤放射性粒子治疗发 展史中，Mundinger等［4］做了开创性工作，他自I960年首先使用 192 ir <-192 ）粒子治疗脑胶质瘤，后从1979年开始选用125 K碘-125 粒子）。此后，用于颅脑肿瘤放射性粒子治疗的核素基本上是125I粒 子［5］。已发表的临床研究结果表明，该疗法微创安全，需要外科干 预（如开颅血肿清除等）的严重并发症的发生率较低［6, 7, 8, 9, 10。放 射性粒子治疗颅脑肿瘤因部位的特殊性、复杂性以及高风险性，通常 需要神经外科、放疗科、介入放射科及物理师等共同完成，是典型的 跨学科技术，手术风险高以及标准治疗流程欠缺已成为制约该技术临 床推广应用的重要因素。不同研究团队报道的放射性粒子治疗颅脑肿 瘤疗效差别较大［11, 12, 13, 14, 15, 16，原因为不同研究者遵循的治疗方 法与标准不同，缺乏根据不同肿瘤类型和级别制定的个体化靶区和处 方剂量标准，甚至缺乏靶区勾划原则和剂量学表述［ 1 7, 1 8, 1 9, 2 0, 21, 22。
目前放射性粒子治疗技术可用于脑恶性肿瘤的挽救治疗和经过伦理评 价的研究性治疗［ 22, 2 3, 24, 25, 26, 27, 28, ］ 29且需要告知患者替代方案和 征得其知情同意。然而，放射性粒子治疗颅脑肿瘤的疗效不像治疗其 他瘤种，如前列腺癌、复发性直肠癌、食管癌等那样结论明确［30, 31］。
更复杂和不可控［32］。回顾既往的经验并结合近年来的研究认为，问 题主要是以下两方面：首先是设定的靶区过小，既往的研究均为计划 靶体积(planning target volume，PTV )等同于肿瘤靶体积(gross target volume，GTV )，靶区过小说明部分肿瘤未在治疗区域，尤 其要考虑到部分脑胶质瘤浸润式生长的生物学特性，应该扩大靶区； 其次是处方剂量过低，既往的研究常以外放疗作为处方剂量的参考依 据，然而，放射性粒子治疗和外放疗本质并不相同，外放疗的高剂量 分次照射和放射性粒子低剂量持续照射的生物学效应具有明显差别。 最新的研究认为，合理扩大靶区和精准提升剂量是可行和安全的，且 疗效是明确的［6, 7,10］。
放射性粒子治疗脑胶质瘤副反应主要是迟发性脑坏死和顽固性脑水 肿。对于高级别胶质瘤，即使把PTV在GTV基础上外扩1 cm，把处 方剂量提高到110~160 Gy，仍然是安全的［6, 7, 8, 9,，1 033 ］。这些研 究中，放射性脑水肿患者经过积极甘露醇和/或激素脱水降颅压治疗， 大多能够得到缓解。文献报道，严重脑水肿可通过联合抗血管生成药 物得到治疗［34 ］。
因此，放射性粒子治疗技术已成为可计划、可控制、可评估的安全有 效的脑胶质瘤患者的重要治疗选择［ 35, 36, 37, 38。然而，目前放射性 粒子治疗脑胶质瘤的治疗规范与技术标准尚无系统报道，本共识就此 进行论述。
一、共识形成基础
放射性粒子治疗肿瘤原理：放射性粒子治疗属于近距离内放射治疗， 是将放射性粒子通过人体自然腔道或组织间直接插植到肿瘤内，主要 辐射Y射线，对肿瘤细胞进行损毁。近距离治疗(brachytherpy ) 一 词源于希腊文，目前高剂量率后装和低剂量率组织间永久插植应用较 为普遍［39］。放射性粒子治疗脑胶质瘤常使用低剂量率125 I粒子组织 间插植方式，其技术特点是一次完成，易于防护［39］。
共识形成过程：由中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会粒子治疗分会、 中国医药教育协会介入微创治疗专业委员会、中国医师协会介入分会 放射性粒子治疗专家委员会组织，肿瘤放疗科、神经外科、介入科、 头颈颌面外科、肿瘤内科和影像科等医师参加，形成委员会，并组织 专家执笔完成初稿，后发给各位委员，征求意见，最后集中讨论形成 共识。本共识只论述放射性粒子治疗脑胶质瘤部分。
共识的目的和目标人群：共识的目的是让从事放射性粒子治疗脑胶 质瘤的医师、物理师、麻醉师和护士等明确职责，了解治疗的适应证 和禁忌证，技术标准和治疗流程，从而使脑胶质瘤患者获益。
文献查找：本共识引用文献为通过Medline搜索引擎，以MeSH Terms brachytherapy ” 或1 2 51 seeds implantation' ， 和g l 'ioma ” 或
astrocytoma ” 或glioblastoma ” 查阅 至2021 年 12 月以前发表的论 文。
二、放射性粒子治疗脑胶质瘤的基础
放射性粒子治疗脑胶质瘤是根据术前计划将放射性粒子精确地植入到 脑胶质瘤内部，对其实施精准内放射治疗。粒子在胶质瘤内的分布与 术前计划基本吻合，其优点是微创、高剂量，且多为一次性完成。放 射性粒子治疗属于内放疗范畴，应遵照近距离放疗原则，包括靶区确 定、危险器官（organ at risk OAR）定义、处方剂量设定等［ 39, 40, 41］。
靶区和OAR 定义：靶区和OAR定义如下：（l）GTV：各种影像 学检查可见的、具有一定形状的脑胶质瘤病灶区域；（2）PTV：对于 脑胶质瘤，PTV常为临床靶体积（clinical target volume CTV ）， 包含GTV、亚临床病灶、胶质瘤可能侵及的区域，通常是在脑胶质瘤 ~ cm ;（3）OAR :包括被照射区域所涵盖和 邻近的正常组织或器官。
靶区处方剂量和评估参数：（1）处方剂量：处方剂量即目标靶区根 据循证医学研究或临床实践得到对肿瘤局部可以控制的照射剂量。参 考既往发表的国内外文献［ 37, 38, 39, 40, 4］1，脑胶质瘤放射性粒子治疗 推荐处方剂量为 110~160 Gy，活度 ~0. 7 mCi （ 1 mCi = 37 MBq ）;
（2）剂量学评估参数：D 90 （ 9 0%靶区所接受的处方剂量，临床要求 ＞处方剂量）、D1、V1、V150、V 2 等。另外，也需要采用适形指 数（CI）、均匀指数（HI）、靶区外体积指数（EI）等参数评价治疗 计划的优劣。
I粒子物理学特点：临床常用放射性粒子为125I,主要辐射Y射线，
d，光子能量27~35 keV。
三、放射性粒子治疗脑胶质瘤的临床应用
病例选择：（1）复发脑胶质瘤患者：脑胶质瘤患者经过外科手术 和/或放化疗后复发，无法或拒绝再手术及放化疗；（2）初诊高级别 脑胶质瘤（包含WHO III、IV级）患者：因患者高龄或病变累及功能 区等，无法耐受外科手术或无法根治性手术切除，以及患者拒绝外科 手术及放疗的，需经多学科讨论及经医院重大手术审批方能实施。
适应证：（1）手术后、放化疗后复发脑胶质瘤，直径＜7 cm ;不可 手术切除或拒绝外科手术的初诊高级别脑胶质瘤，直径＜7 cm ; （2 ） 有明确的病理诊断；（3 ）身体一般情况尚可（KPS *0分）；（4） 病灶单发或多发（＜3个，且直径之和＜7 cm ）; （5）预计生存时间＞3 个月。
禁忌证：（1）有严重出血倾向，血小板＜50 X1 0 9/L和凝血功能严 重紊乱者（凝血酶原时间＞18 s，凝血酶原活动度＜40% ），抗凝治疗 和/或抗血小板凝聚药物应在粒子植入治疗前至少停用1周，抗血管生 成药物应在放射性粒子治疗前至少停用20 d; （2）肿瘤弥漫性生长， 或伴有胼胝体广泛侵润，或伴有脑膜或室管膜广泛转移；（3）身体一 般情况较差（KPS＜60分）；（4）无法通过药物纠正的严重脑水肿或 已经伴有脑疝者；（5）伴有其他系统严重疾患，且无法通过治疗进行 纠正者；（6）预计生存期＜3个月。
四、放射性粒子治疗脑胶质瘤技术流程（图1）
图1 CT引导下放射性粒子治疗脑胶质瘤技术流程图
（一）病情评估 对收治的脑胶质瘤患者，完善必要的相关检查后，首先进行多学科会 诊或MDT讨论，此过程应有患者及家属参与。经多学科会诊或MDT 讨论得出初步诊疗意见为符合脑胶质瘤放射性粒子治疗适应证，再经 患方同意并签署放射性粒子治疗知情同意书，之后方可进行手术准备。
（二）术前准备
充分的影像学检查，颅脑CT平扫+强化、MRI平扫+强化，必要 时行PET/MRI检查。
实验室检查：血常规检查，血凝常规、尿便常规、传染性标志物4 项检测、生化检查等。
住院治疗：完善心电图检查、心脏超声检查，充分备皮、空腹、体 位固定负压袋、建立静脉通道、术前留置导尿管、做好转入外科手术 的准备。
药物准备：对比剂、预防癫痫药物（丙戊酸钠缓释片、卡马西平等）， 预防应用止血药物、甘露醇等脱水药物等。
术前计划设计、3D模板打印，以及根据术前计划备放射性粒子等。
（三）手术方式
影像引导下低剂量率放射性粒子植入。
影像引导高剂量率放射性粒子条插植。
开放手术直视下放射性粒子植入。
外科手术后残腔放射性药囊置入。
术后切缘放射性粒子植入等。
（四）引导方式
影像学引导（CT、MRI、PET/CT 等）［ 42, 43 ］。
导航引导（光学导航、磁导航等）。
模板辅助（通常采用3D打印非共面模板）。
（五）麻醉方式
局部麻醉：患者无法耐受全麻或拒绝全麻，且病变位于非功能区、 体积较小，可以在局麻下进行。
全身麻醉：建议作为首选，尤其在使用模板辅助或钻孔通道较多的 情况下。
（六）治疗流程
本共识所述技术流程主要是全麻CT引导下放射性粒子治疗脑胶质瘤 技术流程。
术前病情评估：病史采集、体格检查、明确诊断，术前常规化验检 查，一般情况及心脏等重要脏器功能评估。
术前影像采集：一般需要完善颅脑CT及MRI检查，尤其是术前 CT强化检查能够评估病变及其周围血管分布情况，扫描范围为颅顶至 颅底，扫描层厚及层间距多为5 mm，并进行1 mm以内的薄层重建。 若需要打印模板，则根据需要在扫描前选择合适体位并行体位固定， 在病变对应头皮区域放置标记物。
术前计划设计：将术前CT及MRI相关序列图像导入计划系统，建 议用图像融合技术勾划靶区，制定处方剂量，设计钻孔及进针路径， 布源并计算剂量。通常由医师完成或医师和物理师共同完成，并由上 级医师审核，并根据需要打印模板。