2022新生儿遗传代谢病相关高氨血症的肾脏替代治疗进展.docx

该【2022新生儿遗传代谢病相关高氨血症的肾脏替代治疗进展 】是由【guwutang】上传分享，文档一共【7】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【2022新生儿遗传代谢病相关高氨血症的肾脏替代治疗进展 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。2022新生儿遗传代谢病相关高氨血症的肾脏替代治疗进展（全文）
摘要
新生儿高氨血症对中枢神经系统具有极大损害，严重者可以导致患儿残疾 甚至死亡。早期降低血氨和缩短高氨血症昏迷的持续时间可以改善神经系 统不良预后。与常规驱氨治疗相比，肾脏替代治疗能快速有效降低血氨， 是新生儿高氨血症的重要治疗方法。常用肾脏替代治疗包括腹膜透析、间 歇性血液透析、连续性肾脏替代治疗及联合疗法。该文旨在阐述肾脏替代 治疗新生儿高氨血症的指征、各种肾脏替代治疗模式治疗新生儿高氨血症 的优缺点及联合疗法的研究进展。
血氨主要来源于氨基酸的分解、肠道内蛋白质的消化及细菌分解等。生理 状态下，人体可以通过尿素循环、合成谷氨酰胺、肾脏泌氨等方式使血氨 浓度维持在较低水平［1,2。氨在血液中过度累积可以导致高氨血症，新生 儿高氨血症定义为血氨＞1 unol/L［1,2］。新生儿高氨血症主要与遗传代 谢病有关。高氨血症对神经系统具有很强的毒性，可以导致星形胶质细胞 肿胀、脑细胞能量代谢障碍、脑水肿、昏迷、甚至引发脑疝，导致严重残 疾甚至死亡［1,31高氨血症昏迷的持续时间和血氨水平是决定神经损伤预 后的重要因素。早期治疗降低血氨和缩短高氨血症昏迷的持续时间可以改 善神经系统的不良预后［2,41高氨血症的药物治疗包括停止蛋白摄入并静 注10%葡萄糖，氨清除药物伽苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯丁酸钠、L-鸟氨 酸-L-天冬氨酸、L-精氨酸等）及支链氨基酸、左旋肉碱等［2］。药物治疗起 效慢，持续时间短，对于中重度高氨血症或伴有神经系统症状的患儿，肾 脏替代治疗能更快速有效地降低血氨，改善患儿预后［2, 3,5, 6。］本文就遗 传代谢病所致新生儿高氨血症的肾脏替代治疗的研究进展进行综述。
01、肾脏替代治疗的指征
由于氨是一个小分子，不易与白蛋白或其他蛋白质结合，因此它易于弥散 透析。研究显示新生儿肾脏替代治疗适应证包括：血氨＞5 unol/L，或 血氨低于此水平但经过4 h临床治疗后血氨下降不明显［1,2,4,5,6,7如果 血氨为1~3 刖ol/L，且患儿出现临床症状如严重脑病和（或）抽搐， 脑电图检查结果与临床症状一致，应在开始使用氨清除剂进行治疗2 h后 重新评估神经系统症状和血氨；如果不确定患儿对氨清除治疗是否有效， 应考虑肾脏替代治疗。对于血氨301~499 umol/L且临床表现为中重度 脑病或抽搐发作的的患儿，应在准备透析时开始氨清除治疗［2,6。患儿临 床状态的变化是肾脏替代治疗的主要决定性因素。肾脏替代治疗决策过程 应考虑到肾脏替代治疗的设备、医护人员的配备、患儿的诊断和身体状况、 血氨的变化趋势、对氨清除剂治疗的反应以及患儿的年龄和体重等因素。
02、肾脏替代治疗方式
新生儿高氨血症的肾脏替代治疗主要包括腹膜透析（peritoneal dialysis
PD）、间歇性血液透析（hemodialysis，HD）、连续性肾脏替代治疗 (continuous renal replacement therapy, CRRT),后者又包括持续性静 脉-静脉滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)、持续 性静脉-静脉血液透析(continuous veno-venous hemodialysis， CVVHD)、持续性静脉-静脉透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF) 及联合疗法。
PD
20世纪90年代中期之前，PD是高氨血症的主要治疗方法，因为在新生 儿和儿童中进行HD和CRRT被认为风险太大，难以实施。研究表明，PD 在治疗高氨血症方面有自身优势，但是疗效有限［6,7,8］ —项比较了8例 高氨血症患者不同肾脏替代治疗方式的研究表明，PD在降低血氨方面不 如HD或CRRT有效［9］。既往研究报道一例新生儿精氨琥珀酸尿症在生后 第4天开始PD治疗，患儿血氨从432 unol/L降到176 unol/L［10］。
Picca等［11］对意大利六个中心的数据进行回顾性分析发现，在治疗儿童 和新生儿高氨血症时HD比PD更快地清除血氨，但接受PD和HD治疗 的患儿比较神经系统后遗症和生存率方面没有差异°Hakan等［12］回顾分 析单中心7年病例显示，PD是新生儿肾脏替代治疗先天性代谢病的有效 手段。Celik等［13］回顾分析了 14例行PD的新生儿高氨血症病例，结果 显示有机酸血症并发高氨血症患儿在不能使用CRRT时可以通过PD进行 有效治疗。与CRRT相比，PD患儿发生低血压、低体温、透析导管阻塞 的可能性较小，在技术上更容易操作，可以在所有新生儿科开展［13］。因 此，PD可以在其他肾脏替代治疗不可用或不安全的情况下使用［2,6。PD 的并发症包括导管阻塞和渗漏，这可能导致血氨清除时间延迟和透析持续
时间延长［2,13L
HD
血氨容易通过透析膜扩散。因此，与PD相比，HD降血氨更快、更有效 ［6,81研究显示HD可在3~4 h内将血氨浓度降低75%［14］ °HD在新生 儿中应用的主要缺点是血氨反弹的风险高、并发低血压［2,5,6］ —项研究 比较了 8例高氨血症婴儿不同形式的肾脏替代治疗，结果发现接受HD的 患儿在治疗开始1~2 h后血氨降低了 50%，而接受CVVHD 治疗的患儿 在治疗开始2~14 h后血氨降低到此水平［9］。McBryde等［15］分析了 20 例高氨血症患儿的病例资料，结果发现HD的初始治疗与生存率的提高有 关，建议HD是高氨血症治疗的一线肾脏替代治疗模式。虽然HD是清除 血氨最有效的方法，但发生反弹性高氨血症通常需要多次HD治疗。这可 能导致低血压和渗透压的快速改变，进一步损害患儿的血流动力学稳定性 ［2,16］。与HD相关的低血压也会加重患儿的脑水肿，增加脑疝发生的风 险［16］。与HD相关的渗透压快速改变也会使颅内压进一步升高的风险增 加，尤其是新生儿。因此，在新生儿透析期间应定期监测渗透压，并且应 适时修改透析液配方，以尽量减少或避免渗透压的快速变化［2,5,8］
CRRT
CRRT改善了高氨血症患者的预后，是高氨血症肾脏替代治疗的一线治疗 方式［2,3,5,6,8,15］与HD相比，CRRT循环系统并发症更少，输血需求 更少，高氨血症反弹的风险更低［8,9,111由于其连续性的特征，CRRT不 会引起体液及渗透压剧烈变化，因此，患儿出现与高氨血症相关的颅内高 压加重的可能性降低［17LCVVHD 优于传统的HD和PD，因为它能够清
除多余液体来维持血流动力学的稳定［2,6；同时可以在透析液/置换液中 加入电解质，以维持电解质平衡［18］。Spinale等［18］报道了 1例日龄5旗 血氨为881 unol/L被诊断为鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺乏症的新生儿，同 时伴有血流动力学不稳定，及时开始CVVHD
后患儿的血氨水平在2 h降
至367 unol/L，在开始CRRT后1 h患儿表现出自发运动和神经功能改 善。Arbeiter等［19］报道，CVVHD的患儿血氨在开始治疗(±)h显
著降低50%，而PD患儿在开始治疗(±)h达到相同结果。使用 CVVHD的患者在开始治疗(±)h达到血氨<117 unol/L，而PD
的患儿在开始治疗(±)h内达到相同结果［19］。这些研究表明， CVVHD 、CVVH 比PD具有更高的血氨清除率。尽管有限的研究比较 CVVHDF 和CVVHD 后发现它们对血氨清除率没有差异，但是大多数医疗 中心倾向于使用CVVHDF 治疗高氨血症［20］。遗传代谢病相关高氨血症在 肾脏替代治疗结束后常发生反弹性高氨血症，高氨血症的预后比其他代谢 性疾病更差。CVVHDF 具有较高的毒性代谢物和细胞因子的清除率，因此 它是治疗高氨血症的首选模式［2,20］。

实验研究表明血氨的清除与机器血流速度直接相关。在一定的血流速度以 上，氨清除率受透析/置换液流速调节，流速越高，溶质清除越快［21］。当 患儿血氨>1 5 umol/L时，可以使用高通量CRRT［最大血流量 (Qb)30~50 ml/min ;透析液流速(Qd)/Qb>］。它能够快速清除血氨， 减少在HD和CRRT模式之间切换。研究表明要在新生儿中最大限度地发
挥CRRT的潜力，Qd>1 0 ml/h是必需的［22］。虽然有报道高通量CRRT 也有反弹性高氨血症发生，但其严重程度低于HD相关反弹性高氨血症， 不需要进一步治疗［2,21L Spinale等［18］报道了 2例被诊断为鸟氨酸转氨 酶缺乏的新生儿接受了高通量CRRT ,使用8 0 ml/( m2 h)的透析/ 置换流速(比急性肾损伤的常用流速高4倍)，在启动CRRT的3 h和10 h 内血氨分别降低至4 unol/L以下和1 unol/L以下，未发现不良反 应°Hanudel等［23］报道了 2例遗传代谢病相关高氨血症，采用双相、高 通量CRRT策略进行治疗，首先以5
0 ml/h［40 0 ml/(1. 73 m2 h)］ 的透析流速迅速降低血浆氨水平，然后以5 ml/h［4 0 ml/( m2 h)］透析流速进行第二步治疗防止血氨反弹。使用这种双相透析治疗策 略后，血氨快速下降，不会出现反弹。在其他研究中，新生儿和小婴儿 Qb 10~20 ml/min 已达到清除率》2 5 ml/(1. 73 m2 h)［23,24L 并非 所有CRRT机器都能达到最佳Qd值，Qd限制了 CRRT的效率，并导致 血氨非常高的患者需要额外的HD。Ames等［5］报道12例新生儿高氨血 症的CRRT治疗，结果提示有必要根据初始血氨水平确定超滤率，对于初 始血氨较高的患儿，有必要将超滤率提高到4 0 ml/(1. 73 m2 h)以上。 关于CRRT治疗新生儿高氨血症的最佳治疗数据目前较少，尚需要进一步 研究［2,8。

HD和CRRT的组合
组合疗法或序贯疗法可以逐渐降低血氨水平，同时控制反弹效应。一项回 顾性研究表明，HD是快速降低血氨的第一线肾脏替代方式，序贯使用 CRRT以预防血氨反弹［15］。因此，当血氨＞1 5 umol/L时开始使用
HD或高通量CRRT进行治疗；当血氨＜2 unol/L时，过渡为CRRT , 同时使用氨清除剂以防止反弹［2,61
CRRT 和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ， ECMO) 联合
虽然ECMO主要用于支持心肺功能衰竭的患者，但是一些研究已经显示
伴有高氨血症和严重低血压需要透析的低出生体重儿需要ECMO 支持治 疗以挽救其生命［25,26］。在需要紧急透析的新生儿中，导管尺寸和回路容 量可能会影响血氨清除1ECMO联合CRRT可以增加患儿的血容量，使用
更大的导管，避免血流动力学不稳定，快速清除血氨。ECMO 辅助的 CVVHD可改善新生儿的血流动力学稳定性和透析的安全性，但会增加严
重脑血管事件发生的风险。这种风险在低出生体重儿中尤其高发，可能与 心脏功能差、脑血流增加和颅内压升高有关［2,6,26］
这种联合治疗方法的基础是全身亚低温可以通过降低全身代谢来减缓氨 的生成。体温每降低1 °C，基础代谢率就会降低8%［27］。一项研究表明， 在治疗性低体温患者和常温患者中使用相同的肾脏替代方式时，肾脏替代 治疗与治疗性亚低温相结合的方法血氨下降更快，稳定更早［28］。今后还 需要进一步的研究来确定治疗性亚低温对降低血氨水平和改善高氨血症 患者神经预后的效果。
03、挑战与展望 新生儿血管条件较差，血管通路建立相对困难，这是新生儿血液净化的挑 战之一，采用床旁超声引导下穿刺置管可以提高置管成功率［2,5,6,&］专 为成人及儿童开发的血液净化机器相对较大的体外循环回路容量与新生 儿血容量较小之间的矛盾也是新生儿血液净化的挑战之一 ［2,6,8,29」研究 报道使用CARPEDIEM（ —~ kg的血液净化设备）为2 例新生儿行血浆置换治疗［CARPEDIEM m2），总 外循环回路容量只有25 ml］［29］。随着科技的发展，将会有更加适合新生 儿的血液净化设备应用于临床。
总之，PD可以立即启动，但其降血氨的速度相对较慢、效率低。HD是降 血氨的最有效模式，但低血压和反弹性高氨血症是其常见的并发症，可能 需要进一步肾脏替代治疗。CRRT是高氨血症的一线治疗方法。血氨＞1 5 unol/L时，可以使用高通量CRRT或者HD，然后逐步过渡到CRRT。 肾脏替代治疗需与药物治疗联合使用，以改善患儿预后，提高生存率。