2022肠道菌群在系统性红斑狼疮中的作用与临床应用.docx

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系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，以各种循环 自身抗体和以I型干扰素为特征的系统性炎症损伤为特征。在人体的 屏障表面，特别是肠道，定植了最复杂的微生物群落。近年来，人们 对狼疮肠道菌群组成的变化进行了深入研究，认为肠道生态失衡是狼 疮重要的环境自身免疫原和炎症诱因。
基于肠道微生物的SLE评估为预测治疗疗效和预后提供了新视角。
肠道菌群的修饰可能为SLE治疗提供新的有前景的治疗方法，甚至 是个性化治疗。在此背景下，李兰娟院士团队综述这一领域的研究 进展，并讨论了调节肠道菌群在控制SLE中的应用前景。该综述8 月2日发表于期刊J Autoimmun.（影响因子14. 511）。
肠道菌群在SLE中发挥作用
遗传、环境、激素、生活方式和用药史同时作用于免疫系统和肠道 菌群。肠道菌群及其代谢产物，以及受损的肠道屏障，通过与肠粘 膜上皮细胞（IEC）、先天免疫细胞（pDCs、cDCs、ILCs、cNK、 MAIT细胞和中性粒细胞）和适应性免疫细胞（Th17/Treg平衡和 IgA产生细胞）相互作用，一起调节SLE的免疫稳态。肠道菌群也 可能影响改善病情抗风湿药的代谢和生物转化，从而与这些药物的
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疗效和毒性有关。肠道菌群与免疫系统之间的相互作用可能引发和 放大各器官/系统的炎症和损伤。
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图1肠道菌群在系统性红斑狼疮中的作用总述
调控肠道菌群以更好地控制SLE
肠道微生物的特异性可能包含疾病特有的变化和个体特征，这可以 部分解释SLE患者治疗的异质性和不同的临床应答，因此，基于肠 道微生物组成或相关代谢的治疗策略，通过饮食、益生菌/益生元、 抗生素/噬菌体、粪便菌群移植或蠕虫来调节肠道菌群，以恢复免疫 耐受和内稳态可能是一种有前景的SLE干预措施，目前仍在研究中。
粪菌移植
粪菌移植（FMT ）旨在通过将健康供体的全肠道微生物转移到受体， 恢复受体肠道菌群的多样性和丰富度，恢复肠道生态系统稳态。虽 然其机制尚不清楚，但FMT的作用是多方面的，包括纠正肠道通透 性、增加免疫球蛋白和抗菌肽的产生、驱逐条件致病菌和补充有益 微生物、支持交叉饲喂和增加共生的协调性、改善必需代谢以满足 宿主的多种营养需求。通过这种“系统恢复或重新加载”措施，有望 纠正“错误”，治愈患者的肠道生态系统。
研究表明，在狼疮小鼠中，FMT可有效逆转因早期接触抗生素而导 致的疾病恶化，并抑制疾病进展。在首个活动性SLE患者的FMT 临床试验中，患者对这种潜在有效的治疗方法表现出了积极反应， 与基线相比，第12周时SLEDAI-2K评分和血清抗ds-DNA 抗体水 平显著降低。
益生菌和益生元
益生菌被定义为当给予足够数量并停留在适当的生态位置时对宿主 健康有益的活微生物。相比于使用整个粪便微生物群，使用益生菌 作为治疗的优点是组成简单、特征明确，且易于被抗生素消除。益 生元是一组被肠道菌群降解并滋养有益肠道细菌的营养物质。
乳酸菌和双歧杆菌是SLE中研究最广泛的益生菌。研究显示，发酵 乳酸菌
CECT5716 （ LC40）可改善狼疮疾病活动度，减少心血管并 发症和SLE小鼠的肾脏损伤；发酵乳酸菌CECT5716 （ LC40）和/ 或短双歧杆菌CECT726 3治疗，可以预防toll样受体9激活小鼠狼 疮模型的高血压和内皮功能障碍；通过比较三种不同的乳酸菌菌株
( B255、 DSM17, 509 和 P299v)， 发现干酪乳杆菌对狼疮易感小鼠的狼疮发展/进展减缓最有效。
饮食调节
饮食对肠道菌群组成、微生物代谢和免疫激活有显著影响，可分为 促炎饮食和抗炎饮食。例如，西方饮食富含糖、饱和脂肪和高热量， 可能导致生态失调和促炎代谢物引发炎症反应；地中海饮食富含纤 维和不饱和脂肪酸，已被证实与拟杆菌门和普雷沃氏菌门的增加、 厚壁菌门和毛螺菌科的减少有关，是一种有益的抗炎饮食，被认为 是RA和SLE的辅助治疗方法。
实际上，一些初步研究已经揭示了食物疗法的潜力。膳食中补充维 生素A可提供视黄酸，促进乳酸菌的扩张，对狼疮易感小鼠的狼疮 症状有缓解作用。饮食偏嗜，如饮用水的pH值和纤维浓度也会影 响狼疮的发病率，并影响肠道微生物群的组成。在自发性SLE小鼠 模型中，给予酸性pH水的小鼠发生肾炎的速度比给予中性pH水 的小鼠慢。
抗生素/噬菌体
通过特定的抗生素消除特定的细菌菌株或噬菌体群落来调节肠道微 生物群可能是操纵微生物群的另一种方法。在狼疮易感小鼠中，活 动性疾病期间给予万古霉素可通过清除毛螺菌科和增加乳酸菌的相 对丰度，改善全身自身免疫和肾脏组织病理。但抗生素治疗可能加 剧肠道失调，并导致耐药性微生物等问题。因此，寻找作用范围小 的抗生素，在不引起肠道菌群紊乱的情况下，有针对性地消灭目标 菌群是重要的问题。
蠕虫疗法
根据卫生学假设，越来越多的自身免疫性疾病病例是由于缺乏接触 蠕虫所致。蠕虫疗法可能是过敏性和自身免疫性疾病（如炎症性肠 病）的一种有前景的治疗措施。有NZBWF1SLE 倾向的基因敲除小 鼠感染后，其自身抗体产生、蛋白尿、肾小球组织病理学和脾肿大 等症状得到抑制，淋巴细胞活化减少，脾和肠系膜淋巴结中的调节 性T细胞增多。通过调节微生物群和抑制与生态失调相关的慢性炎 症，蠕虫感染也有助于缓解动物模型中的RA症状。此外，研究证 实，蠕虫对肠道微生物组的调节不需要活体胃肠道感染蠕虫，也不 局限于黏膜疾病的保护。