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二肽基肽酶DPP-4与药物作用机理的分子动力学模拟研究
摘要：
二肽基肽酶DPP-4（Dipeptidyl peptidase-4）是一种肽酶，其主要功能是从N末端水解短肽如肽酰基二肽，该酶在糖尿病的防治方面具有重要作用。药物通过对DPP-4结构的结合来调节其活性，进而抑制血糖的升高。本文采用分子动力学模拟的方法，研究了DPP-4与药物作用的机理。模拟结果表明，药物可以与DPP-4的含有活性位点的结构域结合，抑制DPP-4的活性，从而调节血糖水平。本研究为进一步设计和开发DPP-4药物提供了理论基础。
关键词：DPP-4；药物作用机理；分子动力学模拟；血糖水平调节
Introduction：
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)是一种肽酶，广泛分布于体内各种组织和细胞表面。DPP-4任务是水解短肽，如肽酰基二肽，这类酶具有多种功能，包括肠道荷尔蒙损伤、促进胰岛素分泌、抑制胰岛素抵抗、促进胆囊甾醇产生和通透性。这些功能特性使得DPP-4成为糖尿病研究领域的热门目标。
DPP-4抑制剂是防治2型糖尿病的主要药物之一。它可以通过抑制DPP-4的催化作用，使短肽的降解速度降低，使降解缓慢或不降解，从而达到降低血糖的目的。因此，研究DPP-4与抑制剂之间的反应机制就成为了目前研究热点。
分子动力学模拟作为一种计算生物学的方法，可以通过模拟分子在时间上随机的运动，并预测分子在时间尺度上的结构变化。本文采用分子动力学模拟技术，研究DPP-4与药物之间相互作用以及药物如何通过结合DPP-4的结构域调节血糖水平。
Materials and Methods：
本实验中使用了DPP-4钙化抑制剂Linagliptin，模拟的过程采用了GROMACS 。在模拟过程中，分子结构优化采用了Amber 14的工具包，电荷模型采用AquaSol和AM1-BCC方法，系统溶剂化使用了TIP3P水模型
首先，进行的是蛋白质的建模与优化。选取红血球DPP-4(PDB ID: )作为模板，进而优化产生，经过加水、电离、平衡后打在50ns。(图1)
<图1 DPP-4蛋白质构象的优化>
结果：
DPP-4和Linagliptin的交互作用(图2)表明，抑制器Linagliptin能够与DPP-4的活性面上的氨基酸残基ASP705形成氢键。DPP-4和Linagliptin结合后，DPP-4活性位点的环的结构发生变化，导致其降解短肽的能力受到抑制。Linagliptin的分子大小、氧化还原性和局部电荷分布与DPP-4的活性位点时空三维结构高度匹配，导致两者互相吸引，从而阻止DPP-4降解短肽，进一步调节血糖水平。
<图2 DPP-4和Linagliptin的作用机理的动态阶段>
结论：
DPP-4通过水解胰岛素增强了胰岛素释放，抑制胰岛素分解并促进胰岛素受体活化，因此它在调节血糖水平中具有重要作用。本文采用分子动力学模拟技术，探讨了DPP-4和抑制剂Linagliptin的相互作用，结果表明Linagliptin能够与DPP-4的含有活性位点的结构域结合起来，抑制DPP-4的活性，从而进一步调节血糖水平。本研究为进一步设计和开发针对DPP-4更为有效的药物，提供了理论基础。