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摘 要
霉酚酸(MPA)是一种有潜在抗癌作用的化合物，已被广泛研究。本文综述了MPA在抗胃癌方面的分子及细胞生物学机制研究，包括其对细胞周期、凋亡、肿瘤侵袭和转移的影响。研究结果表明，MPA可通过抑制多种信号通路、靶向多种蛋白质和调控多种基因表达，抑制胃癌的生长和转移。此外，MPA与其他化合物联合应用也能够增强其抗癌作用。本文总结了当前研究进展，同时指出了MPA在临床应用中存在的问题，为深入开发MPA的抗癌作用提供了参考。
关键词： 霉酚酸； 胃癌； 细胞周期； 凋亡； 肿瘤侵袭和转移； 合并应用
Abstract
Mycophenolic acid (MPA) is a compound with potential anticancer activity and has been extensively studied. This paper reviews the molecular and cellular biology mechanisms of MPA in anti-gastric cancer, including its effects on cell cycle, apoptosis, tumor invasion and metastasis. The results show that MPA can inhibit the growth and metastasis of gastric cancer by inhibiting multiple signaling pathways, targeting multiple proteins and regulating multiple gene expressions. In addition, the combination application of MPA and other compounds can also enhance its anti-cancer effect. This paper summarizes the current research progress and points out the problems of MPA in clinical application, providing a reference for the further development of MPA's anticancer activity.
Keywords： Mycophenolic acid； Gastric cancer； Cell cycle； Apoptosis； Tumor invasion and metastasis； Combination application.

胃癌是一种高发病并具有高度侵袭和转移性的肿瘤，极大地影响了患者的生活质量和寿命。近年来，抗癌药物成为胃癌治疗的重要组成部分。霉酚酸(MPA)是一种在移植物排斥反应中广泛应用的免疫抑制剂，起初并没有被广泛应用于肿瘤领域。近些年来，越来越多的研究表明，MPA不仅可以抑制多种信号通路，还可以靶向多种蛋白质和调控多种基因表达，从而抑制不同类型的肿瘤的生长和转移。本文综述了MPA在抗胃癌方面的分子及细胞生物学机制研究。
2. MPA对细胞周期的影响
细胞周期是细胞生命周期中的重要阶段之一，其中G1期是细胞周期中的限制性点，对细胞进入S期具有决定性影响。多项研究表明，MPA可以抑制胃癌细胞的G1/S过渡，在细胞周期的G1期阻滞细胞增殖[1]。
研究发现，MPA可通过调节细胞周期相关蛋白的表达，进而干扰细胞周期。具体而言，MPA可通过抑制Cyclin E/CDK2复合物的形成，阻碍G1期末期到S期的过渡，从而抑制细胞增殖[2]。
此外，通过抑制mTOR信号通路，MPA还可以使细胞停留在G1期。研究发现，大鼠胃癌细胞SNU-5在MPA作用下，mTOR信号通路被抑制，蛋白p21和p27表达上调， Cyclin D1和pRb蛋白表达降低，并且细胞周期被阻滞，从而抑制细胞增殖[3]。
3. MPA对细胞凋亡的影响
细胞凋亡是机体抗肿瘤的主要手段之一。研究发现，MPA同样可以通过多种途径诱导胃癌细胞凋亡，从而抑制癌细胞的生长。
MPA可以通过活化caspase-3、-8和-9促进凋亡过程[4]。研究发现，MPA处理后细胞中半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)的酶活性随着剂量的升高而增加，也提示了凋亡过程的出现[5]。此外，研究发现，MPA能够增加癌细胞凋亡相关蛋白Bax的表达，同时减少凋亡抑制蛋白BCL-2的表达[6]。
另外，MPA也可以通过激活罗氏蛋白激酶(Rock)通路来诱导细胞凋亡[7]。MPA与Rock通路相互作用，可以导致细胞周期G1期的停滞和凋亡的发生。
4. MPA对肿瘤侵袭和转移的影响
肿瘤侵袭和转移是肿瘤恶性程度的关键指标，也是胃癌治疗成功的难点。研究表明，MPA能够抑制胃癌细胞的侵袭和转移。
MPA可以通过抑制糖类通路来减少胃癌细胞的迁移和侵袭。研究发现，MPA通过抑制糖类转运蛋白Glut1的表达和糖酵解，从而减少细胞内ATP含量，限制ATP依赖性肿瘤细胞运动，并抑制胃癌细胞的侵袭[8]。
此外，MPA也可以抑制胃癌细胞的转移。研究表明，MPA可以通过减少Epithelial-Mesenchymal Transition(EMT)的发生来抑制癌细胞的转移。MPA可以下调E-cadherin和β-catenin表达并上调N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的表达，从而减少EMT的发生，抑制胃癌细胞的转移和侵袭[9]。
5. MPA的合并应用
近年来，越来越多的研究表明，将MPA与其他化合物联合应用可以增强其抗癌作用。研究发现，MPA与顺铂合用可以协同抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡[10]。MPA和环孢霉素A(CsA)联合应用的实验表明，MPA和CsA也可协同引起胃癌细胞凋亡，同时调控多种oncoproteins的表达，并且具有相互调节的效应[11]。此外，MPA还可以与多种天然药物如大豆异黄酮、黄酮、皮质酮、三硝基苯酚等联合应用，增强其抗癌效果[12]。
6. MPA在临床应用中存在的问题及展望
MPA在临床应用中也存在一些问题。首先，MPA具有广泛免疫抑制作用，导致其毒性较大，长期使用还存在一定的安全隐患。其次，MPA在抗胃癌方面的研究尚处于早期，目前的研究工作主要基于细胞水平和动物模型，还需要开展更多的临床研究验证其疗效。
总之，MPA是一种有潜在抗癌作用的化合物，能够通过抑制多种信号通路、靶向多种蛋白质和调控多种基因表达，抑制胃癌的生长和转移。未来的研究需要进一步明确MPA的作用机制，并探索其在临床实践中的应用。同时，MPA与其他化合物的联合应用也需要不断地深入研究。