第一讲手性分离色谱
手性药物常用的色谱分离方法有:高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、超临界流体色谱。手性药物给人类曾经带来过空前的灾难——反应停事件。
概念
手性:指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的相互不能重合,但互为镜像关系,它形象的比喻为人的左右手,这叫手性。
对映体: 由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同,对偏振光产生的旋转方向不同,从而产生不能重叠的互为镜像的光学异构体,称对映体。
旋光性:手性药物对映体之间对偏振光的偏转程度相同,但偏转方向相反,即旋光性。
右旋体:能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体以d-或(+)-表示。
左旋体:按逆时针方向旋转者称为左旋体以l-或(-)-表示。
外消旋体:等量的左旋体和右旋体构成外消旋体,没有旋光性,以(dl)或(±)表示。
内消旋体:分子中含有手性碳原子,但作为分子整体来说是非手性的。内消旋化合物是纯净物。
外消旋体与内消旋体的共同之处是:二者均无旋光性。
外消旋体:是混合物,可拆分出一对对映体。内消旋体:是化合物,不能拆分。
手性药物:是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。
手性药物的表示方法
-或(±)-表示
能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体(dextrotatory),在药名前用d-或(+)-表示;反之,称为左旋体(levorotatory),在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体(racemate)则是由等量的左旋体和右旋体构成,没有旋光性,在其药名前用dl-或(±)-表示。
2. D/L标记法(相对构型)
1951年前,人们还无法确定化合物的绝对构型。费歇尔(Fischer)人为地选定(D)-甘油醛为标准物,以标准参照物来确定药物的立体化学构型,相对构型。
由于D/L构型表示法它只适用与甘油醛结构类似的化合物,对多个手性碳的化合物使用不方便。与表示旋光方向的d和l容易混淆,目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。D、L与(+)、(-)没有必然的联系。
3. R/S标记法(实际构型)
。1970年国际上根据IUPAC的建议,手性化合物构型的命名采用R、S法,这种命名方法根据化合物的实际构型。
将手性中心的取代基按原子序数依次排列,a>b>c>d,把d作为手性碳原子的顶端,放在离观察者眼睛最远的位置,a、b、c为四面体底部的3个角,从底部向顶端方向看,观察其余三个基团由大→中→小的顺序,若是顺时针方向,则其构型为R,若是反时针方向,则构型为S。R和S并不对应于(+)、(-)。
为什么手性药物的左旋体和右旋体在生物体内可能会有不同的药理作用?
手性识别问题——手性药物作用的立体选择性
体内生物分子对药物分子具有精确的手性识别能力,所以它要求和它相互作用的药物分子也要具有和它相适应的立体化学条件,只有匹配时才能发挥药效,误配就不能产生预期药效,例如酶与底物的作用。
将对映体分子不同的立体结构,在生物体内引起的不同的分子识别现象,称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系,右手能套进右手套,而左手就套不进右手套。
药物产生药理活性的基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用。从识别到结合。药物分子有若干个原子或基团(点)结合于受体的互补位点上。结合点越多,相互作用越强,呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的,具有不对称性。
手性药物分离的重要性——获取单一对映体化合物
分子药理学研究发现,同一种药物分子的两个不同的异构体可能会表现出来截然不同的生理现象。一种对映体具有治疗作用,另一种对映体产生副作用;两种对映体可产生类型不同的药理作用,都可作为治疗药。因此,2006年我国出台了相应的政策法规,新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验,否则不允许上市。
手性药物分离的具体思路
手性消除:将手性转化为非手性,利用非对映体间的性质差异采用常规分离方法分离。
提供手性分离环境:将手性分离介质引入分离器中构建手性分离环境,使得原本没有分离性质差异的对映体产生分离差异。
高效液相色谱法分离手性药物的分类
直接法:
手性流动相色谱法
将手性试剂添加到流动相中,对映体与其在流动相中发生立体选择性反应,分子间反应,形成不同的非对映体结合物,以及结合物在固定相分配上存在差异,实现在非手性色谱柱中对映异构体的分离。
优点:手性添加剂是一种直接拆分法,可采用普通的色谱柱,不需要特殊的手性固定相,使用比较方便。常用的手性离子对络合剂、环糊精添加剂。
手性固定相色谱法
手性固定相(CSP)是由具有光学活性的单体固定在硅胶或其它聚合物上制成的。在拆分中CSP直接与对映体相互作用形成非对映异构
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