新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性.doc

新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性.doc新生霉素结构单元合成与抗肿瘤活性
【关键词】新生霉素; 诺维糖; 香豆素类; 抗肿瘤药
ABSTRACT: Objective To study the antitumor activity of noviose and coumarin in novobiocin. Methods Synthesis 3-O-carbamylnoviose and 3-acetamido-7-hydroxycoumarin, pare the activity of inhibit K562 cell aximal inhibitory concentration(IC50): pound 2 mol/L, pound 3 mol/L, novobiocin mol/L. Conclusion Noviose and coumarin have a little antitumor activity but it is arins; antineoplastic agents
新生霉素(novobiocin)是香豆素类抗生素的代表药物,对DNA回旋酶有很好的抑制作用,对多种癌细胞有抑制作用,并能与抗癌药联合应用,逆转抗癌药的耐药性。Bergerat等研究表明新生霉素能显著减少细胞内P185erb2、p60v-src、Raf-1和突变型P53的水平,并且点突变实验证明新生霉素是Hsp90的C-端抑制剂[1]。但新生霉素作为Hsp90的抑制剂所用的浓度高达700 μmol/L,Blagg等合成一系列新生霉素衍生物,均由诺维糖和香豆素这两个结构单元成糖苷得到,筛选得到衍生物A3抑制Hsp90浓度仅为10 μmol/L[2]。为了解该结构单元诺维糖和7-羟基香豆素的抗肿瘤活性,得到更详细的构效关系,并在此基础上合成活性更高的新生霉素衍生物,笔者合成3-O-氨基甲酰基诺维糖(化合物2)和3-乙酰氨基-7-羟基香豆素(化合物3,结构式见图1)。3-O-氨基甲酰基诺维糖合成路线以Olson报道的从新生霉素直接酸性条件下苷解,再脱保护最为简洁(合成路线见图2),故按此路线合成[3-4]。
3-乙酰氨基-7-羟基香豆素的合成按文献[5-6]方法:2,4-二羟基苯甲醛与N-乙酰甘氨酸缩合,同时4位羟基被乙酰化,然后脱乙酰基制备3-乙酰氨基-7-羟基香豆素(合成路线见图3)。
图1 新生霉素结构式
Fig 1 Structure formula of novobiocin and A3
1 材料与方法
材料
试剂新生霉素钠(美国Sigma公司,纯度>90%);N-乙酰甘氨酸(美国Aldrich公司,纯度99%);2,4-二羟基苯甲醛(美国Alfa Aesar公司),三氟乙酸、对甲苯磺酸(含1分子结晶水)、层析用200~300目碱性氧化铝(国药集团化学试剂有限公司),试剂均为分析纯。
图2 3-O-氨基甲酰基诺维糖合成路线图
Fig 2 Synthesis route of 3-O-carbamylnoviose
图3 3-乙酰氨基-7-羟基香豆素合成路线图
Fig 3 Synthesis route of 3-acetamido-7-hydroxycoumarin
仪器核磁共振波谱仪(Unity