抗高血压药物坎地沙坦酯和替米沙坦的合成的研究.pdf

摘要本论文简述了高血压的现状以及抗高血压药物的发展状况,介绍了新型抗高血压药物血管紧张素�受体��卓辜���的作用体系,作用机制以及作用特点。重点介绍了血管紧张素�受体��卓辜晾嘁┪锟驳厣程辊ズ吞婷咨程沟慕笛够�坪妥饔锰氐悖�⒍云浜铣�工艺进行了详细研究,分别设计并完成了一条新颖而且高效的合成路线。坎地沙坦酯为一前体药物,在体内经肠道吸收,完全水解为高活性的去酯坎地沙坦。具有药效强,作用时间长、毒副作用少,服用方便等特点,是治疗高血压、充血性心力衰竭的理想药物,拥有很广泛的市场前景。本论文以�话被��硝基苯甲酸甲酯为起始原料,设计并完成了一条新颖而且高效的坎地沙坦酯避专利合成路线。首先�话被��一硝基苯甲酸甲酯经过�����从Φ玫�一溴一�幌趸�郊姿峒柞ィ��乖�笥朐�妓崴囊阴シ从Φ玫�一溴一��二乙氧基亚甲基氨基�郊姿峒柞ィ��挥幸晕南追绞叫纬杀讲⑦溥蚧罚�玫搅巳��的中间体化合物,避开了专利。随后与��啡�郊谆��氢一四唑���联苯���苄胺发生置换反应得到�讳逡�一�已趸鵞��卜三苯甲基��四唑一�换�联苯一�换鵠胺甲基�亚甲基氨基�郊姿峒柞ァT儆氩仿纫一�芳夯�妓狨シ⑸�セ�从Φ玫�一溴��乙氧基���卜三苯甲基一�一四唑一�换�联苯一�换鵠胺甲基�羌谆�被鵠苯甲酸.�甗【�芳夯�趸�羰基】氧基】乙基酯。最后在碘化亚铜、碳酸钾和脯氨酸的作用下发生分子内�环蓟��从Γ�形成�灰已趸�讲⑦溥蚧�衔镌偻驯;さ玫侥勘瓴�锟驳厣程辊ァ4送猓珻�呋��乙氧基苯并咪唑中使用,为其他��〈�讲⑦溥虻暮铣商峁┝艘恢�替米沙坦作为一类新型血管紧张素�受体拮抗剂降压药,具有先进的作用机理,平稳降压,不反弹,长效高效,耐受性好,靶向选择,副作用小,生物利用度高,适应性好等诸多优势,尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患者。此外,替米沙坦也能对过氧化物酶体增殖物活化受体�����⑸�≡裥宰饔茫�蚨�材苡糜谔悄虿『托难�管疾病的治疗。本论文以邻甲基苯酚为起始原料,设计并完成了一条新颖的替米沙坦合成路线。首先,邻甲苯酚经过常规方法上醛基,然后再经发烟硝酸硝化得到��谆�.甲酰基�.硝基苯酚,酚羟基被硫酸二甲酯保护后与邻苯二胺环合形成非核心苯并咪唑,再利用硫酸二甲酯进行Ⅳ�谆��玫�.�.甲氧基.��谆��.硝基苯��.甲基.��讲⑦溥颉H缓笤谂ò�水的作用下,甲氧基转化为氨基得到��谆��.�.甲基苯并咪唑.���.��趸�桨贰T诒O�粉的作用下,��谆�.�.甲基苯并咪唑一�换�一�幌趸�桨分苯佑胝�∪┗泛系玫焦丶�屑�体�������谆��一�.甲基苯并咪唑.���苯并咪唑。最后与���寮谆�1剑�.甲酸甲酯发生�煌榛��从�螅�僭砘�玫侥勘瓴�锾婷咨程埂Mü�罅康钠叫惺笛椋�范ㄗ罴逊从�条件,以及后处理,纯化方法等对替米沙坦的合成工艺进行优化。最后对合成工艺进行放大实验,并且进行中试前批量的稳定性试验。整个工艺原料廉价,操作简单,尤其是简洁的后目前,中国抗高血压药物市场虽然仍以钙拮抗剂和��占主导地位,但由于��嘁�物具有显著的降压效果,且副作用小,使得“沙坦”类药物有较好的市场准入点。在不久的方法。处理,纯化,非常适合工业化生产。摘要
将来,“沙坦”类新药在抗高血压药市场中将占有十分重要的位置。临床试验表明,坎地沙坦和替米沙坦的降压效果和耐受性优于其他沙坦,具有很强的市场竞争力。本研究提出一条全新的,有效的坎地沙坦酯避专利合成路线和一条新颖的,高效的替米沙坦的合成路线。整个试验中所使用的原料均廉价易得,试验操作简单方便。两条路线设计新颖,在国外内参考文献中未见报道,特别是替米沙坦,已经通过中试前稳定性试验,即将准备中试,并投入生产。因此本研究内容及成果具有较大的科研参考价值和经济价值。关键词高血压;抗高血压药;血管紧张素�受体拮抗剂;坎地沙坦酯;替米沙坦;合成东北农业大学理学博士学位论文�
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