单胺氧化酶(MAO)存在两种同分异构体即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B),它们都有一个黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上。它们能催化氧化生物体内的各种胺类物质(多巴胺,5-羟基色胺,去甲肾上腺激素,色胺等),最终产物醛和双氧水与细胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专一的底物和不同的抑制剂来分类的,其中单胺氧化酶A 对血青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力, 而单胺氧化酶B 则优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。研究表明, 单胺氧化酶在神经组织中过多,会产生过量的胺代谢产物, 而这些产物被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺氧化酶抑制剂在临床的重要性,单胺氧化酶A 主要用于治疗神经衰弱等疾病,而单胺氧化酶B 主要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默氏症。
过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可以分为三代:第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂;第二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病,因此已被弃用。引发副作用的原因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择性有关。
因此,近几年学者们潜心研究各种结构的单胺氧化酶抑制剂,试图寻找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制剂,以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂,同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展,但目前设计可逆的选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循,因此有必要对现有的单胺氧化酶进行分类讨论,以便从化学结构上进行修饰从而筛选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。
吡唑类
内容
1
咪唑类
2
香豆素类
3
黄酮类
4
吡咯类
5
噻唑类
6
噁唑烷酮类
7
一、吡唑类
Franco Chimenti等合成了一系列吡唑衍生物, 并检测其对单胺氧化酶A 和B 的抑制活性,结果发现大部分吡唑化合物对单胺氧化酶具有选择性抑制作用。大量研究表明吡唑中N1 上的H 用不同的酰基、酰胺基和硫酰胺基取代对单胺氧化酶抑制剂的抑制活性和选择性及其重要,通过分子模拟研究得知硫酰胺基或酰胺基可以通过与FAD 的共价结合来阻碍MAO 的催化位点。当化合物中的苯基上有卤素取代基时可增强该类化合物对B 的活性和选择性, 像化合物1 对单胺氧化酶B 的IC50=, 且对B 酶有较高的选择性, 值达25。
Anasuya Sahoo 等合成了3,5- 二芳基吡唑(化合物2)并对其活性进了研究,当吡唑中的N1 没有任何取代基团时,化合物对MAO-B 具有选择性,当吡唑中的N1上含有苯酰基和硫酰基时,化合物对MAO-A 具有选择性,并且这些化合物均为可逆性抑制剂。分子模拟研究发现:N1 位的苯砜基、酰胺基、羰基通常与TYR444 或TRY407 中的羟基形成氢键,吡唑环被FAD、TRY407、TRY444 所形成的芳香环包围。通过不同的取代基和分子模拟分析取代基的作用可以帮助我们有效地合成有选择性的MAO 抑制剂。
有人合成了2-亚硫酰胺基-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲唑,并讨论了亚硫酰胺基的不同取代基团对单胺氧化酶选择性的影响:当亚硫酰胺基上没有取代或N-甲基,N-乙基时化合物对MAO-B的抑制活性和选择性均有所增强(化合物3, 4 和5);然而亚硫酰胺基上有N-烯丙基和N-苯基(化合物6 和7) 时化合物对MAO-A 有选择性抑制作用,这些化合物均是属于吡唑类且为可逆性抑制剂。
二、咪唑类
据有关文献报道,咪唑和胍衍生物能抑制单胺氧化酶的活性,其抑制的机理为咪唑和胍等化合物能和单胺氧化酶的I2-结合位点结合, 且咪唑类化合物与单胺氧化酶B-I2B 的结合能力要高于单胺氧化酶A-I2A。但目前对咪唑类衍生物的研究来看,以咪唑为主要母体的单胺氧化酶抑制剂的抑制活性和选择性均不是很理想,所以有必要对咪唑类的单胺氧化酶抑制剂进行研究。
Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物,但遗憾的是所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。
Francesco Gentili等合成了含有苯环、吡啶环、喹啉、萘环等杂环的咪唑类化合物,因为这些杂环在大多数的MAO 抑制剂中存在, 并且有些是维持MAO 抑制剂活性的关键基团。结果发现这些咪唑类化合物大都对单胺氧化酶A 具有选择性可逆性抑制作用,且研究发现具有很强亲脂性的化合物1
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