奥拉西坦研究和临床应用.doc

奥拉西坦研究及临床应用
郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南 250012
奥拉西坦(Oxiracetam)化学名为:2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺,是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成,为意大利ISF ,1987年12月在意大利首次上市,商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市(商品名欧来宁),随后该公司又开发出其注射剂。
一药理作用
1. 作用机制
奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药,可透过血脑屏障,刺激特异性中枢神经通路;可改善思维、记忆力和学忆力损伤;拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低,提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转,增加对胆碱摄取的亲和力;可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,选择性地激活大脑皮层功能,改善大脑新陈代谢;可促进缺氧后EEG恢复,激活腺苷酸激活酶,增加ATP合成和能量储存,提高ATP转化和RNA合成,并有抗血小板凝聚作用。
2. 药理学研究
100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛,对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg,静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。
奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明,灌胃给药LD50大于10g/kg,静脉给药LD50大于2g/kg。
亚急性毒性试验表明,大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg无死亡,13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生;狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响,大鼠连续腹腔注射13周,每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和γ-球蛋白,可增加类脂类和高密度胆固醇。
长期毒性试验显示,大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg,出现软便和饮水量增加。中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少,高剂量组出现尿pH值降低、尿量增加、盲肠、肝、肾重量增加等,上述变化停药后即恢复正常。
奥拉西坦无致突变作用。Ames试验显示,奥拉西坦不增加沙门氏菌自发回复突变,即不引起基因突变;rec试验显示,奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应,即不破坏DNA。
二药动学研究
奥拉西坦口服吸收迅速,并分布于全身体液,可透过血脑屏障,血浆蛋白结合率极低[7]。
於东辉等国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药动学试验。耐受性试验设置200、400、800、1200、1600和2000mg剂量组,记录受试者服药前、后生命体征、神经系统功能和实验室检查等指标的变化及不良反应。采用t检验对服药前后指标进行比较,800、1200、1600、2000mg各组血甘油三酯有所下降,其他指标差异均无统计学意义。受试者未见头痛、眩晕、不自主运动及消化道不良反应,提示,人体对奥拉西坦能较好的耐受性。
奥拉西坦胶囊药代动力学试验,10名健康青年志愿者空腹一次口服2000mg,其中4名拟合一室模型,6名拟合二室模型。其药动学参数如表1所示。
表1健康志愿者奥拉西坦胶囊口服给药药动学参数
参数
一室
二室