20100129 缓释制剂体内研究有关问题的思考.pdf

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发布日期 20100129
栏目化药药物评价>>综合评价
标题缓释制剂体内研究有关问题的思考
作者张玉琥
部门审评四部
正文内容
缓释制剂的研究工作主要包括体外研究(药学研究)和体内研究。在完成临床前药学研究,即处方工
艺基本确定、建立临床样品质量标准和进行初步稳定性考察后,应通过体内试验研究考察制剂的缓释特征
是否符合设计要求,评价其临床应用的安全有效性及与普通剂型相比较的优势。从药品审评实践来看,对
于如何设计和实施体内研究,如何结合相关试验结果开展进一步研究工作,一些研发单位并不是很明确,
往往简单地按照法规中规定的最低受试者例数和要求进行体内研究,试验设计缺乏针对性,对研究结果亦
未做深入剖析,从而导致提交的试验资料不能支持申报品种的安全有效性的评价。
结合研发和审评工作实践,笔者对缓释制剂体内研究中的有关问题谈一些个人观点,供药品注册申请
人参考。
1、体内研究的基本要求
缓释制剂按照不同注册分类,体内研究有不同的要求。注册分类5的缓释制剂(新的缓释制剂),需要
进行与原剂型单次及多次给药的人体生物利用度对比研究,以验证缓释制剂的体内药代动力学特征;此
外,还需进行与治疗学相关的临床试验,以验证缓释制剂的临床优势。注册分类6的缓释制剂(仿制的缓
释制剂),则应进行与被仿品的人体生物等效性研究。
需要注意的是,对于缓释制剂,除常规的空腹给药生物利用度及生物等效性研究外,新的缓释制剂还
应考察研究食物对生物利用度的影响,仿制的缓释制剂还应进行餐后给药的生物等效性研究。从审评实践
来看,国内申报的缓释制剂中鲜见进行食物对生物利用度的影响或餐后生物等效性研究的情况。随着及审评技术要求的提高,食物对生物利用度影响问题不应再被忽略,这一点希望引起研发者的重
视。
2、关于生物利用度及生物等效性研究
新的缓释制剂应当进行与普通制剂人体生物利用度的比较研究。比较试验的目的,是验证研制的缓释
制剂在人体内是否达到了期望的缓释效果。缓释制剂与普通制剂比较,单次给药后峰浓度应明显降低,达
峰时间延长,吸收程度(AUC)应基本一致;按拟定的临床用药方案多剂量给药达稳态后,血药浓度峰谷
波动一般应不超过普通制剂。
仿制缓释制剂,则需在临床前对被仿品进行详细的调研,分析其采用的缓释技术,释药特点,达到的
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体内目标等。应当进行充分的处方工艺、体外释放度研究,并与被仿品进行对比。采用的缓释技术应尽可
能与被仿品一致,并在多种释放度测定条件下与被仿品进行释放度对比,以尽可能提高进行体内试验的把
握度。但即便如此,也难以确保体内试验的结果达到与被仿品一致的目标。多数情况下,需要结合体内外
试验结果,进一步调整完善处方,然后重新进行体内试验。
如果缓释制剂的体内试验结果显示虽然达到了一定的缓释效果,但药物释放比预期目标偏快,可通过
调整完善处方降低其释药速度,如适当增加膜包衣缓释小丸