西格列汀的αβ双调控治疗糖尿病作用机制.ppt

西格列汀的αβ双调控治疗糖尿病机制
内容
胰岛功能异常的再认识
肠促胰素调控αβ细胞治疗T2DM
捷诺维(西格列汀)临床应用价值
小结
胰岛功能异常包括β细胞及α细胞功能异常
糖代谢平衡(glucose homeostasis) 由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持:β细胞分泌胰岛素,α细胞分泌胰高糖素,预防高血糖与低血糖1,2
2型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多,是双激素缺陷(bi-hormonal),这种异常见于IGT及疾病早期3-5
1) Unger RH. Metabolism 1974,23:581~93 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44
3)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194~202 4) Ahrén B, Curr Diab Rep 2003;3:365–372.
5) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7
T2DM胰岛结构异常:
β细胞数量减少,α细胞比例增加
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et J (1-3): 148-154.
α细胞与β细胞数量比例
*
* P<
器官捐献者
胰腺部分切除者
胰腺部分切除者
α细胞比例
β细胞数量
高血糖
胰高糖素
胰岛素
2型糖尿病的核心:胰岛β细胞及α细胞异常
1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-16
2) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.
-60
0
60
120
180
240
360
330
300
270
240
110
80
140
130
120
110
100
90
120
90
60
30
0
血糖(mg %)
胰岛素(µU/mL)
胰高糖素(pg/mL)
进餐
时间(分钟)
胰岛素反应减弱
胰高糖素反应增强
2型糖尿病
正常人群
胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖
Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.
N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.
葡萄糖(mmol/L)
胰高血糖素(pmol/L)
时间(分钟)
250
200
150
100
50





20
15
10
5
0
60
120
180
240
安慰剂
GLP-1 输注
胰岛素(pmol/L)
*
*
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*
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*
*
*
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*
*
*
*
*
*
*
当血糖达到正常,
则胰岛素不再释放,
胰高糖素不再被抑制
Infusion
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
*p< GLP-1 vs. 安慰剂
GLP-1以葡萄糖依赖方式促胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌
GLP-1 抗细胞凋亡
第1天
GLP-1治疗的细胞
对照
第3天
第5天
Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.
在体外保护人胰岛细胞形态:
GLP-1在T2DM中的降糖作用促胰岛素和抑胰高糖素的效应各占一半