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河南化工
年月第卷第期下· ·
肌苷法合成利巴韦林的新工艺研究
曾志荣,邵丽玲,邱芳
浙江诚意药业,浙江,洞头,
【摘要】本文采用微波条件下以肌苷为原料与醋酐在催化剂固体超强酸的催化作用下制得,,,一一四乙酰一—
一呋喃核糖,收率提高到% ,反应时间由缩短到.。在—条件下,加入催化剂二氧化钛,迅速完成酰化反
应,此反应收率最高达到%。利巴韦林的总收率为为.%,高于目前的文献水平。
【关键词】肌苷法;利巴韦林;微波
【中图分类号】. 【文献标识码】【文章编号】———
利巴韦林,,又名病毒唑、三氮唑核苷,化% ,反应时间由缩短到.,大大缩短了反应时间。
学名一—一呋喃核糖基一一,,一三氮唑一一羧在第二步缩合反应中,文献采用高温熔融法,反应时间
酰胺。利巴韦林是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷药短,仅即可完成,但高温下℃易使四乙酰核
物。临床上用于甲肝,流感,各种疱疹,以及对呼吸道合孢病糖分解,影响收率和质量。文献则以,一二三
毒,人免疫缺陷性病毒,拉萨热,流行性出血热病毒的感染等甲基硅烷基乙酰胺作硅烷化试剂,,,作催
均有较高疗效。近年来其应用于乙型肝炎,丙型肝炎亦显出化剂下缩合,使收率提高到.% 。文献中提到使用
较好的结果。因此利巴韦林是一种具有广泛治疗潜力和广作催化剂,且反应条件温和,易操作。作者在—
泛用途的抗病毒药物。利巴韦林制备方法有化学合成法,发条件下,加人催化剂二氧化钛,反应迅速完成,在保证
酵法和酶法三种。但发酵法和酶法均有较大的缺点,发酵法收率的前提下,避免了由于高温带来的副产物。此反应收率
是将,,一三氮唑一一羧酰胺放到含有增殖的短杆菌的最高达到% ,基本与文献持平。
培养基中积累三氮唑核苷,这种条件下三氮唑核苷很容易分试剂及仪器
解,并且还产生其它核苷和代谢物,使精制分离困难;酶法存试剂:肌苷、醋酐为工业级,醋酸、二氧化钛、二甲基亚
在的缺点是所使用的核苷磷酸化酶不易制备。利巴韦林的砜、甲醇及乙醇均为化学纯。固体超强酸自制。仪器:单模
化学法合成是国内外研究和报道最多的。化学法总体可分微波反应器;数字熔点仪上海仪表厂,温度计未经校正。
为卤代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四种,主要经由合成方法
酰化、缩合与氨解三步完成。其中肌苷法是化学法中研究最. ,,,一一四乙酰一—一呋喃核糖的合成在
为广泛的,其以肌苷为起始原料,经酰化反应制得四乙酰核冷凝装置的的烧瓶中,加入肌苷,醋酐以
糖;然后与,,一三氮唑一一羧酸甲酯熔融缩合, 及醋酸。开搅拌在微波条件下出现回流反应,反
再经氨一甲醇溶液氨解,得到目标产物。反应方程式如下所应物由悬浮状变为略带黄色的澄清液。微波加热停止加入
示: 固体超强酸催化剂.,重新加热在回流的情况下反应.
。停止反应,冷至室温,在冰箱中静置过夜,真空过滤,过滤
除去反应产生的次黄嘌呤,用冷醋酐或回收的醋酐或醋酸洗
一拿—: 涤滤饼次,至洗液无色为止。合并滤液和洗液,在旋转蒸
发器内减压蒸出未反应的醋酐与醋酸,浓缩液呈糖浆状后倒
目前氨解工艺已基本成熟,而酰化和缩合工艺还有待改入冰水中搅拌,放置在冰箱中结晶,后抽滤,用少量冰水
进。因此本文对以上两步反应进行工艺条件的探讨和改进。