多吉美（索拉非尼）在肝细胞癌中的研究.ppt

多吉美(索拉非尼)在肝细胞肝癌中的研究
肝癌的流行病学
肝癌在全球的的发病率居于第5位;
大多数患者诊断时已是晚期,失去手术机会;
阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物,但是反应率仅为10-15%,且不会延长患者生存
目前除了日本以外,尚无标准的用于治疗肝癌的方案
肝癌是高血供肿瘤,已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用
多吉美: HCC—临床研究背景
多吉美的作用机制与肝癌
Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和生长中发挥了重要的作用肿瘤
ERK 在93%的肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态,
I期研究表明基线期时pERK水平升高,则对Sorafenib的反应较好(n=33)
Sorafenib 在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径, 同时抑制VEGFR 和
PDGFR,双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成,为进一步用Sorafenib 治疗肝癌提供
了理论依据
索拉非尼在日本肝癌患者的I期研究
HCC I期临床研究:研究目的与入选标准
主要目的
患者体内的药代动力学
次要目的
患者体内的安全性与耐受性
研究人群
不能切除标准治疗无法治愈
既往未接受抗癌化疗
Child-Pugh分级为A或B级
年龄> 18岁
ECOG 体力状态评分为 0或1
预期寿命> 12周
适当的器官功能:血液系统,肝脏以及肾脏系统
HCC I期药代动力学研究—多吉美400mg bid
vs HCC ,非日本患者 vs 日本患者
无显著种族间差异或无显著肝功能差异
非日本晚期实体瘤患者
患者(Child-Pugh A)
患者(Child-Pugh B)
日本晚期实体瘤患者
患者(Child-Pugh A)
患者(Child-Pugh B)
HCC I期临床研究: 药物不良反应
HCC I期临床研究:疗效数据
Screening
Cycle 1
治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价肿瘤缩小54% )
HCC Ph-I : 的证据
Screening
Cycle 1
I期临床研究: 结论
无显著种族间药代动力学差异
无显著Child‑Pugh A 级和 B级间药代动力学差异
200 mg bid 和400 mg bid 患者体内耐受性良好
临床疗效的证据(SDs, 一例经证实为PR)
患者的临床Ⅱ/Ⅲ研究中
的推荐剂量为:400 mg bid
表 5. 2/3/4级药物相关不良事件
不良事件
2级>5%
3级
全部
4级
全部
皮肤病
手足综合症
皮疹/脱皮
伤口感染
16 ()
7 ()
7 ()
1 ()
1 ()
全身症状
疲劳
17 ()
13 ()
胃肠道
腹泻
厌食
口腔炎/咽炎
脱水
23 ()
8 ()
11 ()
2 ()
1 ()
1 ()
肝脏
AST升高
胆红素升高
ALT升高
碱性磷酸酶升高
GCT升高
5 ()
3 ()
3 ()
1 ()
1 ()
1 ()
ALT:丙氨酸氨基转移酶; AST: 天冬氨酸氨基转移酶;
GGT: γ-谷氨酰胺转移酶
Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004