华法令抵抗贾玉和2010-12-22新疆兵团农一师医院华法令抵抗定义:在常规剂量下,PT、INR不能达到治疗范围的现象。一般每天超过15mg,每周超过105mg,即考虑存在华法令抵抗。华法令无效:尽管华法令已达到治疗范围,但仍出现血栓形成事件,多出现在恶叶质患者。区别二者的意义在于,华法令抵抗者一般对Vit-K敏感,只需极少量Vit-K即可逆转华法令效果。华法令抵抗分类获得性:1、患者依存性差2、Vit-K摄入多3、华法令吸收差4、清除率太快5、药物相互影响遗传性:主要由于Vit-K和CYP2C9酶等位基因变异体增加对华法令的反应,出现基因特异性的药物代谢快或药物活性低。从途径上又分为:药代动力性和药效性华法令作用机制在肝内华法令抑制Vit-K1,2,3环氧化酶还原酶亚基1的活性(VKORC1),从而使Vit-K依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ羧基化受抑制,使这些因子不能成为活化状态,而对同样对Vit-K依赖的自然凝血因子蛋白S和蛋白C的影响较小。华法令口服后12-24h即可起效,最先开始抑制那些半衰期短的凝血因子的合成和活化(如Ⅶ和蛋白C),而Ⅹ因子半衰期30-40h,Ⅱ因子60-70h,因此华法令达到全效需5-7天。多数文献报道:在初始服用3月内,不易达到稳态效应,需反复测试INR。华法令抵抗的诊断病史:完整的药物与食物史非常重要(见后述)。实验室检查:1、血浆华法令水平:[~],抵水平提示吸收不良或依存性差2、凝血因子分析:定量测定各凝血因子量。而对那些基础PT或INR就偏高的患者,如存在狼疮抗凝物的患者,其Ⅱ、Ⅹ因子只需达到正常活性的10-30%即可起到治疗作用。即用很小剂量的华法令即可达到治疗范围。3、通过测定不同时期段华法令血药浓度,计算出其半衰期和吸收/清除率比值。一般地,S异构体清除率是R异构体的2倍(),若清除率正常,则证明抵抗不是清除率加快的原因。华法令抵抗环节华法令在胃肠道内60-90min吸收达峰,生物利用度100%,入血后97-99%与血浆蛋白结合,主要为白蛋白,保证其半衰期达44h(20-60h)。因此低蛋白血症使华法令在血浆中处于游离状态,增加从肾脏排泄;而高蛋白血症又会使华法令与蛋白过渡结合,不易解离,而造成抵抗。肝酶7CY2C9代谢S异构体,CYPA代谢R异构体;Vit-K:部分Vit-K与TG结合后可增强活性,因此接受静脉高营养患者可出现华法令抵抗,而用药降低TG水平(菲诺贝特类)可增加华法令反应利尿剂:减少血容量,增加凝集因子活性而降低华法令反应胃肠道吸收后未入血,经腹泻、呕吐排泄华法令的药物和食物影响增强华法令的药物1、水杨酸对乙酰胺苯酯(扑热息痛)13、大蒜2、酒精14、银杏3、别嘌呤醇15、左氧氟沙星4、胺碘酮16、左旋甲状
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