美国fda清洗验证检查指南.doc

Ⅰ.简介对于清洗程序的验证的讨论,已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。本指南通过讨论一些可接受(或不可接受)的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样,都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明,是否有科学数据表明系统确实如预期稳定,并满足预设规定的结果。这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。Ⅱ.背景 FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求,1963GMP规范中()有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然,设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上,FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说,FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里,许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。 1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理,对存放的溶剂未充分检测,对罐子的清洗程序未验证。杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染,而这里正常情况下没有杀虫剂生产。 FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告,针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性,可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序,而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。Ⅲ.常规要求 FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品,用不同程序清洗不同的产品,应在SOP中予以说明。同样的,如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序,SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程,这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子,它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物(洗涤剂,溶剂等)也必须从设备上除去。 FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。 FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案,以明确取样程序,运用的分析方法及其灵敏性等。 FDA希望公司按验证方案进行验证,并将验证结果进行归档。 FDA希望由经理批准的最终验证报告,阐明清洗程序是否有效。数据应