天然型CD4+CD25+Treg细胞在胸腺的分化发育.doc

天然型CD4+CD25+Treg细胞在胸腺的分化发育
【关键词】 CD4阳性T淋巴细胞;,T淋巴细胞;,DNA结合蛋白质类;,转录因子;,胸腺;,免疫耐受;,细胞分化;,综述(文献类型)CD4阳性T淋巴细胞;,T淋巴细胞;,DNA结合蛋白质类;,转录因子;,胸腺;,免疫耐受;,细胞分化;,综述(文献类型)
关键词: CD4阳性T淋巴细胞; T淋巴细胞; DNA结合蛋白质类; 转录因子; 胸腺; 免疫耐受; 细胞分化; 综述(文献类型)

调节性T细胞(Treg细胞)是近几年来确定的体内存在的一类T细胞亚群,根据 Treg细胞来源的不同可将其分为天然型和诱生型2种[1]。天然型Treg细胞(CD4+ CD25+ Treg细胞)是由胸腺细胞自然分化发育而来的一个主要Treg细胞亚群;诱生型Treg细胞(Th3或Tr1细胞)是外周成熟CD4+CD25- T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有Treg细胞功能特征的细胞亚群。目前研究表明,叉状头/翅膀状螺旋转录因子(Foxp3)是Treg细胞的特异性标志,在调控其发育和功能上起很重要的作用。然而,人们对Treg细胞的产生及分化发育至今知之甚少,且存在分歧。笔者主要从天然型Treg细胞的产生及分化发育方面做一综述。
1 天然型CD4+ CD25+ Treg细胞的产生

CD4+CD25+Treg细胞主要产生于胸腺。新生期小鼠行胸腺切除术以及人类胸腺发育不全(e综合征)可导致Treg细胞发育受损,并导致器官特异性免疫疾病的发生[23]。过继性转移去除CD25+ T细胞的成熟胸腺细胞可以在同种系T细胞缺陷小鼠中引起自身免疫性疾病,这表明正常胸腺不断产生自身反应性CD4+效应性T细胞,同时也产生可以抑制他们的自身反应性天然型Treg细胞。

Annunziato等证实CD4+CD25+ T细胞在新生胎儿的胸腺中存在,主要存在于纤维膈的血管周围区域[4]。天然型Treg细胞在胎儿及新生儿T细胞发育的早期阶段在胸腺发育[1]。对于非致死量辐射的小鼠天然型Treg细胞与正常CD4+T细胞的发育动力学相似[5]。Jiang等发现出生后1~2 d胸腺就出现了CD4+CD25+胸腺细胞(不具备Treg活性),但是Foxp3无论mRNA还是蛋白都是在出生后3~4 d才开始表达[6]。目前的研究表明CD4+ CD25+ Treg细胞最早出现在T淋巴细胞发育的双阳性阶段。
2 天然型CD4+CD25+Treg细胞在胸腺的阳性选择
阳性选择的过程

CD4+CD25+Treg细胞在胸腺的发育与普通的T细胞相似,也需经过胸腺选择方形成多样性TCR库,所不同的是,Treg细胞识别的是广谱自身抗原,因此Treg细胞特异性TCR与胸腺基质细胞(主要是胸腺上皮细胞)表达MHCⅡ类分子自身抗原肽复合物结合所转导信号是Treg细胞发育过程中抑制性表型获得的关键因素之一。Cabarrocas等人跟踪由神经组织特异性启动子及转基因
Ⅱ类分子限制性溶血素(HA)111119特异性TCR介导的、共表达神经源性自身抗原和流感HA双转基因小鼠自身抗原特异性Treg细胞在胸腺的发育,他们发现转基因HA在胸腺上皮细胞的泛宿主表达与双阳性阶段HA特异性Foxp3+ Treg细胞的选择性诱导和/或者增殖有关[7]。
阳性选择的部位
关于天然型Treg细胞在胸腺皮质或髓质发生阳性选择的认识,人们的看法并不一致。一些学者认为CD4+CD25+ Treg细胞在胸腺髓质环境中发育,识别选择性表达在髓质上皮细胞岛上的组织抗原,导致局限性的强Treg细胞反应。Kyewski等研究表明胸腺髓质上皮细胞表达信使mRNA编码的多种组织特异性蛋白,CD4+CD25+ Treg细胞在该环境中经选择后,有活性的细胞存活发育并产生自身耐受性[8]。而另一些学者则指出,胸腺皮质是CD4+ CD25+ Treg细胞发生阳性选择的地方,主要因为胸腺皮质上皮细胞表达MHCⅡ类分子[9]。Laufer和Glimcher用角蛋白14启动子使MHCⅡ类分子缺乏的小鼠表达MHCⅡ类分子IAb复合物。这种转基因IAb只表达在胸腺皮质上皮细胞,而髓质上皮细胞上不表达[1011]。应用相同的模型,Laufer等发现CD4+CD25+ Treg细胞被胸腺皮质上皮细胞阳性选择,从而引起Treg细胞表型和功能在胸腺的发育[9]。然而,如果皮质上皮细胞在CD4CD8双阳性阶段对CD4+CD25+ Treg细胞进行阳性选择,那么如何解释在胸腺皮质只发现少量表达Treg细胞标记Foxp3、CD25或者CTLA4的T细胞,他们中的大部分是什么时候局限到髓质中去的呢[1213]?因此,人们推测CD4+CD25+ T