伊布利特新型抗心律失常药物的药理和药代动力学.doc

伊布利特(Ibutilide)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物,但其作用机制与其它的Ⅲ类抗心律失常药不同,更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。此药仅供静脉注射,主要用于快速转复心房颤动(房颤,AF)/心房扑动(房扑,AFL),尤其对房扑效果更为显著。1995年12月,美国食品及药物管理局(FDA)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研究情况作一综述。一、药理作用(一)化学结构富马酸伊布利特(FumarateIbutilide),化学名为(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐,是由美国普强公司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药,1996年首次在美国上市,商品名Convert,另在德国等11个国家上市。文献[1]以甲磺酰苯胺为起始原料,在无水三氯化铝催化下,与丁二酸酐经Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸,在N,N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与N-乙基庚胺缩合成酰胺,经四氢铝锂还原后,再与富马酸成盐得富马酸伊布利特,%。(二)作用机制伊布利特的结构与索他洛尔相似,均是甲基磺酰胺的衍生物。伊布利特具有延长复极的作用,属Ⅲ类抗心律失常药物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样,它的基本作用原理是延长动作电位时间(APD),但有独特的作用特点。(1)抑制复极时K+外向电流(Ikr):心肌细胞复极时K+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流,Ca2+和Na+内流和K+外流的相对速率决定了复极平台期的长短。细胞电生理证明伊布利特有抑制K+外向电流的作用,这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对K+外向电流的抑制,可延长心肌动作电位时限、延长QT间期和有效不应期。(2)促进平台期缓慢内向Na+电流:这是本药独特的电生理特征,其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具有促进缓慢Na+内流的作用,通过这一作用可延长动作电位时限、延长心肌的有效不应期和QT间期,减慢传导使折返激动不易形成,本药的这一作用使其终止AF和AFL转复窦性心律的作用加强。在人的心房细胞实验中,伊布利特诱导的内向电流是通过L型钙通道的钠电流,可能介导其抗心律失常作用[2]。(3)促进平台期内向Ca2+内流:这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ca2+内流,抵消了部分K+外流的作用,使复极Ⅱ相出现平台期。最终K+外流速率超过Ca2+内流,或Ca2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ca2+内流,也可起到延长动作电位时限和延长QT间期的作用。由于APD延长,使Ca2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,它是伊布利特致心律失常作用的机制之一[2,3]。此外,本药尚有阻滞延迟的整流K+电流作用[4]。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。(1)对窦房结的作用:动物实验发现[5],伊布利特降低家兔窦房结细胞的自律性及最大舒张电位的除极,延长动作电位时间(APD)。(2)对心房肌的作用:伊布利特在延长APD同时,也同时延长心肌细胞的有效不