第三章-中试放大与生产工艺规程.doc

第三章中试放大与生产工艺规程第一节概述当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后,即药品工艺路线经论证确定后,一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大。:以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律,②并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。③新药开发中也需要一定数量的样品,以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小,疗程长短,通常需要2~10kg数量,这是一般实验室条件所难以完成的。虽然化学反应的本质不会因小型实验、中试放大和大规模生产的不同而改变,但各步化学反应的最佳工艺条件,则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能改变。如果把实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去,有时会影响收率和质量;发生溢料或爆炸等不良后果;甚至会使产品一无所得。因此,搞好中试放大是十分重要的。、相似放大法和数学模拟放大法。经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大(试验装置、中间装置、中型装置、大型装置)来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用经验放大法,也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程,有一定局限性。(非线性)数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向。第二节中试放大的研究内容中试放大(中间试验)阶段的研究任务主要有下列八点,可根据不同情况,分清主次,有计划、有组织地进行。一、工艺路线和单元反应方法的最后确定在一般情况下,工艺路线和各步化学反应所采用的方法应当在实验室研究阶段就确定下来。但当原来选定的工艺路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出一时难以克服的重大问题时,那就不得不重新选择其它路线,再按新路线进行中试放大。,并考查是否合适,对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。例如含水1%以下的二甲基亚砜(DMSO)对钢板的腐蚀作用极微,但含水达5%时则对钢板有强烈的腐蚀作用。后经多次试验,发现它对铝的作用极微弱,故可用铝板制作成含水5%左右二甲基亚砜的容器。三、搅拌器型式对搅拌速度的影响药物制备中的反应均是非均相反应,其反应热效应较大。在小型实验时由于物料体积小,搅拌效率好,传热、传质的问题表现不明显,但在中试放大时、,由于搅拌效率的影响,传热、传质的问题就会突出地暴露出来了。因此在中试放大中必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的形式和考查搅拌速度对反应的影响规律,以便选择合乎要求的搅拌器和确定适宜的搅拌转数。有时搅拌转数过快亦不一定合适。例如,由儿茶酚(3—1)与二氯甲烷在固体烧碱和含有少量水分的二甲基亚砜(DMSO)存在下制备黄连素中间体胡椒环(Ⅱ)的中试放大时,初时采用重80转/分的搅拌速度,因搅拌速度过快,反应过于激烈而发生溢料。后采经过考查将搅拌速度降至56转/分,并控制反应温度在90-100℃(实验室操作时为105℃),结果(3—2)的收率超过实验室水平,达到90%以上。。应该就其中的主要的影响因素,如放热反应中的加料速度,反应罐的传热面积与传热系数,以及制冷剂等因素进行深入的试验研究,掌握它们