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2011 届
毕业设计(论文)
题目冸托拉唑钠的合成
系部药学系
专业化学制药技术
班级
学号
姓名
指导教师
完成日期 2011年 2 月 28 日
泮托拉唑钠的合成
摘要:泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂,其临床主要用于抗消化道溃疡,痉挛,治疗食道炎等疾病。本文采用对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室制得泮托拉唑钠成品。其中对接和氧化是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤,因此,试验主要采取控制原料的投放量和氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来合成泮托拉唑钠成品。
关键词:泮托拉唑钠;对接;氧化;合成
0 引言
随着城市生活节奏的加快,消化系统疾病发生率一直名列前茅,泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂,其临床主要用于抗消化道溃疡,痉挛,治疗胃-十二指肠溃疡、食道炎、胃-食道反流性疾病。近几年,“质子泵”逼抗溃疡药市场规模持续保持高增长率[1]。服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集,并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺,它可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶,从而抑酸。其特点:安全可靠,毒副作用小,弱酸性条件下稳定。
为了制得高产率、高纯度、高稳定性的泮托拉唑钠成品,本文通过对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室来制得。其中对接和氧化两个工艺是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤,因此,我们通过控制原料的投放量、控制氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来实现。实验过程中用到很多实验仪器、试剂及设备,所以必须严格遵守实验操作规范,避免带入其他杂质,影响最终的成品质量[2]。
1 实验仪器、试剂及流程
实验仪器及设备
三颈瓶,反应罐,离心机,萃取罐,浓缩罐,烘箱,结晶罐,溶解罐,双锥,压滤器,抽滤器,
冷凝管,玻璃棒,玻璃塞,分液漏斗,烧杯,锥形瓶,药匙,电子秤,温度计。
试剂
2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐,5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑,间氯过氧苯甲酸(m-CPBA),二氯甲烷,回收二氯甲烷,碳酸氢钠,硫代硫酸钠,丙酮,酒精,甲基叔丁基醚,三乙胺,甲苯,氢氧化钠,药用炭,水。
实验及设备流程图
(1)对接:反应罐(反应、结晶)→离心机(离心)→双锥(干燥)
(2)氧化粗品:反应罐(滴加)→萃取罐(萃取)→浓缩罐(浓缩)→离心机→烘箱(干燥)
(3)氧化精制:反应罐(溶解)→离心机→反应罐(洗涤)→离心机→双锥(干燥)
(4)成盐:反应罐(反应)→结晶罐(结晶)→离心机(离心)
(5)精制:溶解罐(反应)→压滤器→结晶罐(结晶)→抽滤器→双锥(干燥)[3]
2 实验过程
对接
反应方程式
主环() 侧链() 对接物()
投料配比,见表1。
表1 投料配比
原料名称
规格
配料比
投料量
5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(侧链)
工业级
kg
30~40 kg
2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(主环)
工业级
1 kg
酒精(食用)
食用级
7 L
氢氧化钠
工业级
kg
纯化水
/
7 L
操作过程
(1)按比例将5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐、酒精(食用)
和氢氧化钠投入反应罐,测pH=10~11,升温至50±2℃,~3小时。
(2)关闭热水→加入纯化水→搅拌→析出固体,在0~-5℃下,冷冻16~18小时。
(3)离心。
(4)将对接物于内温50±2℃,真空度≥-~40小时,若水分<%,则收粉,12目制粒,称重复核。收率70%~85%。
氧化粗品
反应方程式
对接物() 氧化物()
投料配比,见表2。
表2 投料配比
原料名称
规格
配料比
投料范围
对接物,5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑
/
1 kg
15- kg
二氯甲烷b
工业级
6 L
三乙胺
试剂级
L
碳酸氢钠
工业级
kg
硫代硫酸钠
试剂级
kg
甲基叔丁基醚
工业级
7 L
操作过程
(1)将对接物投入反应罐,溶解于二氯甲烷a中,冷冻至-25~-30℃。将氧化剂(间氯过氧苯甲酸m-CPBA)溶解于二氯甲烷b中,滴加至罐中。控制滴加速度,使温度保持-20~-30℃。~3小时滴加完毕,。