五环三萜环磷酸酯缓释前药和2吲哚基环戊烷并吲哚衍生物的设计、合成和活性的研究.pdf

五环三萜环磷酸酯缓释前药和贿胚峄肺焱椴⑦胚嵫苌物的设计、合成与活性研究摘要一、五环三萜类天然产物在自然界中分布广泛,具有保肝抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗溃疡及抗过敏等多种药理活性,是当前药物研发的热点。但是五环三萜普遍存在体内代谢过快,半衰期过短的缺陷。对五环三萜进行结构改造以维持稳定的血药浓度、延长体内保留时间,是目前学界研究的重点课题之一。而环磷酸酯肝靶向基团有潜在的缓释活性,有制成缓释前药的可能。本论文首次将五环三萜类化合物与环磷酸酯基团连接,设计并合成了一类新型五环三萜环磷酸酯缓释前药。首先以取代苯乙酮为起始原料,经酮酯缩合、还原、硅醚化、缩酮化及手性拆分、酸水解、磷酯化、酯交换等椒从Γ玫搅甘草次酸、齐墩果酸、熊果酸三类共个立体专一的五环三萜环磷酸酯衍生物,均为未见文献报道的新化合物;并对关键的酯交换反应进行了研究,,用量为兜绷浚⒘艘恢钟行У暮铣煞法。随后对、、和四个化合物进行了体外释药和体内缓释实验,结果显示前药能够在蚋な奔淠诔中头旁映じ什荽嗡岬陌胨期和体内保留时间,具有良好的缓释活性,具有进一步研究的价值和较高的成药潜力。二、月橘碱是一种具有抗着床活性和抗肿瘤活性的双吲哚生物碱,其结构改造和药理活性研究是当前研究较多的课题。月橘碱的基本骨架胚峄肺焱并吲哚是抗肿瘤活性的必需结构,也是合成双吲哚生物碱类化合物的重要中间体,可以通过┗胚岬牧⑻逖≡裥曰范鄯从铣伞一烯基吲哚环二聚反应是一种较新颖的芳映煞从Γ壳把芯拷仙伲赡艹晌A⑻遄ㄒ坏乃胚生物碱的有效合成方法,具有较高的研究价值。本论文以一系列不同取代基取代的┗胚嵫苌镂T希ü峤榈嫉立体选择性环二聚反应,设计并合成了个含有贿胚峄肺焱椴⑦胚峁羌艿脑橘碱类似物,除饩N醇南妆ǖ赖男禄衔铮翰⑼ü馐运崾约痢⑷〈
基电性、空间位阻、时间、温度等因素对反应的影响,对┗胚岬牧⑻逖≡性环二聚反应进行了深入研究,首先确定了W钣诺乃崾约粒珻J屎的反应溶剂,并确定了较优的反应条件,随后对反应的影响因素和机理进行了研究,提出了一种分步反应机理,为此类双吲哚生物碱的立体选择性合成提供了一种有效的合成策略;最后对部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试,初步结果显示,和龌衔锉硐殖鼋虾玫闹琢鱿赴鲋骋种苹钚裕哂薪一步研究和改造的价值,目前正在进行更深入的活性测试。关键词:五环三萜:环磷酸酯;缓释活性;胚峄肺焱椴⑦胚幔换范鄯应
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第一部分五环三萜环磷酸酯缓释前药的设计、合成与活性研究文献综述五环三萜类化合物概述五环三萜类天然产物具有多种生物活性,但是存在体内代谢过快,半衰期过短的缺陷。对五环三萜进行结构改造以减缓其体内代谢消除速度、维持稳定的血药浓度,是目前研究的热点方向之一。我们分析发现,一类环磷酸酯肝靶向基团具有用作缓释基团的潜力。因此,本论文将五环三萜类化合物与环磷酸酯基团连接,得到一种新型的五环三萜环磷酸酯缓释前药。本部分介绍了五环三萜环磷酸酯缓释前药的设计、立体选择性合成与活性研五环三萜类化合物在自然界中分布广泛,是一类重要的天然产物,分为齐墩果烷型、乌索烷型、羽扇豆烷型等多种类型,多以游离苷元或成苷的形式存在。五环三萜皂苷及其苷元具有抗肿瘤、保肝抗炎、抗病毒等多种药理活性川,在我国具有悠久的药用历史。近几十年来,国内外科研工作者对五环三萜类化合物进行了大量的研究,在药理活性、结构修饰及临床应用等方面均取得了丰富的成果,显示出该类化合物巨大的研究价值和广阔的应用前景。甘草次酸及其衍生物的研究进展甘草作为中国的传统中草药,是中药药方中的常用成分。中医理论认为,甘草具有清热解毒、补脾益气、滋咳润肺、祛痰止咳、调和诸药等作用。自古以来,甘草广泛用于治疗气虚、胃腹痛、咽喉肿痛、调和烈性药物等。近数十年来则用究。甘草次酸简介五环三萜环磷酸酯缓释前药和贿胚峄肺焱椴⑦胚嵫苌锏纳杓啤⒑铣捎牖钚匝芯..
。什荽嗡矗甮在‘。甘草次酸有保肝抗炎、抗溃疡、抗肿瘤、抗病毒窝撞《尽于治疗肝炎、胃溃疡、肿瘤等疾病。甘草的主要活性成分是甘草酸—,甘草酸在体内经胃酸水解或伊葡萄糖醛酸酶酶解,产生其苷元肛甘草次酸糽发挥药效【。因此,甘草次酸是甘草真正的活性物质‘图甘草酸和伊甘草次酸结构式,瞧攵展樾臀寤啡疲诟什葜少部分以游离形态存在,大部分则与两分子葡萄糖醛酸结合,以甘草酸的形式存等翱构舻榷嘀忠├碜饔茫俅采瞎惴河糜谥瘟葡览Q瘛⒁倚透窝椎燃病‘。甘草次酸的药理活性抗溃疡活性年代初,甘珀酸钠的发明,开辟了甘草次酸抗溃疡临床应用的历史桫J十年来,甘珀酸钠什荽嗡岚腌晁狨ザ蒲等多种