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细胞凋亡研究的新进展
摘要近年来,关于细胞掉网的研究有了新进展。研究发现,线粒体内包含一些与细胞凋亡有关系的物质,有细胞色素c(Cytochrome c ,Cyt c),凋亡诱导因子等。在凋亡信号的刺激下,线粒体膜通透性增加,然后释放Cyt c,线粒体膜电位下降,细胞内氧化还原状态发生改变,Bcl-2家族(促凋亡的Bcl-2蛋白可能通过改变线粒体的构型来调控凋亡过程)成员介入等变化。这些不同的信号最终转导并集中到线粒体上激活或抑制这些事件的发生,然后通过相应的信号转导通路来调控凋亡过程。
关键词细胞凋亡凋亡诱导因子线粒体
线粒体在细胞凋亡中占了重要地位。凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor ,AIF)是一种在进化上比较保守的黄素蛋白,具有凋亡诱导的活性,并且有双重功能。在细胞正常的生理状态下,作为线粒体氧化还原酶,还能催化细胞色素c(Cyt c)和NAD之间的电子传递,当细胞受到凋亡刺激后,就从膜间隙释放到细胞质中,并通过其核定位信号序列(nuclear localization sequence ,NLS)进入细胞核内,引起染色体和周边凝集和DNA成大片断裂(约50Kb),进而引起不依赖于caspase的细胞凋亡。AIF的释放受Bcl-2家族蛋白的调控,同时受Hsp70的控制。
1 . 线粒体的变化
线粒体是一层双层膜包围的囊状结构,它具有介导细胞生和死的功能;线粒体具有氧化磷酸化,传递电子,能量代谢,抗活性氧化,贮存Ca2+等重要生理作用,它为细胞的各种生命活动提供基础能量。研究发现,线粒体内还包含一些与细胞凋亡有关的物质,有细胞色素c(Cytochrome c ,Cyt c),,凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor ,AIF),Ca2+和ROS活性氧等。
在线粒体内外膜间隙的促凋亡因子可被释放至胞浆中,引起细胞的凋亡。这类促凋亡因子主要有两种:它们分别是Cyt c 和AIF。在线粒体中成熟的Cyt c是维持呼吸链的重要成分,但Cyt c也引导依赖于caspasede PCD(细胞程序性死亡 programmed cell death)。在凋亡因素作用下,Cyt c 从线粒体是防止胞浆中,与凋亡蛋白酶活性因子-1(apaf-1),caspase-9前体形成凋亡小体,并在dATP的辅助下,激活caspase-9。caspase-9再酶解caspase-3前体,释放出c 末端小肽片段,从而活化caspase-3,活化的caspase-3再瀑布式激活caspase-2, caspase-6, caspase-8, caspase-10等。这些激活的caspase最终激活脱氧核糖核酸酶(caspase activated deoxyribonuclease/caspase-activated deoxyribonuclease&inhibitor of caspase-activated deoxyribonuclease,CAD/DFF45),水解核酸和细胞骨架蛋白,导致细胞凋亡。
线粒体释放Cyt c 是caspase 自身正反馈激活链中的关键步骤,受Bcl-2家族蛋白的调控。如前所述,Cyt c 的释放能大量激活
caspase-3,再激活caspase-8,而激活的caspa