A注射液灭菌工艺验证方案范文.docx

起草人起草日期车间主任会审日期技术服务部会审日期QC 部门会审日期QA 部门会审日期质量保证部会审日期验证领导小组组长批准日期公司名称A .               生物指示剂验证(挑战性试验)、 A 注射液工艺优化、 A  1A 注射液无菌保证与国际 GMP 差距2验证项目编号附件 2 生物指示剂制备方法附件 3 A 注射液灭菌工艺验证预试验取样计划(系列)附件 4 A 注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件 5 A 注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关 SOP 目录附件 6 A 注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关 SOP :附录 1 A 注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表附录 2 灭菌釜运行测试记录附录 3 空载热分布汇总记录附录 4 满载热分布汇总记录附录 5 升温速率试验记录附录 6 A 注射液灭菌工艺微生物学验证记录附录 7 A 注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号附录 8 A 注射液灭菌工艺验证取样记录附录 9 偏差处理记录附录 10 验证培训记录附录 11 :中国药典(05 版)要求无菌制剂必须满足 SAL≤10-6 无菌保证水平[可用公式 (F0- D 污 121℃×lgN0)/D 污 121℃ ≥6 表示,见 C-P216,3-14]。A 注射液采用湿热终端灭菌,其灭菌程序参数设定为 116℃,30min(经计算所得F0=,实测 F0 值在 10-14 之间,2009 年灭菌釜验证数据),属于残存概率灭菌范围(8≤F0<12)。其最终产品的无菌质量取决于灭菌前产品中生物负荷、孢子耐热性及灭菌工艺的杀灭效果,所以产品应采用控制灭菌前药液的含菌量(生物负荷)的灭菌工艺。灭菌制剂的无菌保证水平(SAL, sterility assurance level)是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至一个菌后,再下降 6 个对数单位,才能保证产品经过灭菌后其中非无菌品概率不超过 1/百万(即 SAL ≤10-6)。由于无菌检查的局限性,灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。因此,灭菌制剂的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检查结果,而必须依靠生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的 GMP 管理。对比国际 GMP,A 注射液无菌保证存在缺陷及整改措施、整改计划如《A 注射液无菌保证与国际 GMP 差距》(附件 1)所示。本次验证克服 A 注射液以往的灭菌工艺验证,尚未能够提供产品满足SAL≤10-6 无菌保证水平的证据的缺陷。为确保每批产品无菌保证水平达到药典要求,解除潜在的产品质量安全风险、确保临床安全用药,特设计重新进行 A注射液灭菌工艺验证。通过灭菌工艺验证寻找影响微生物污染的关键质量控制点,采取合理、科学的纠偏措施,达到灭菌工艺能够稳定控制灭菌前药液的含菌量(生物负荷)的效果,将各种纠偏措施形成书面 SOP 并在正常生产时实施操作,使灭菌前药液生物负荷值处于控制水平线以下,为证实确保成品 SAL≤10-6 提供验证证据。作为本次湿热灭菌验证的预试验:(1)已设计与生产同步进行了 A 注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认,详见《A 注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认报告》。(2)已设计与生产同步进行了预试验《A 注射液灭菌前不同工艺环节药液生物4验证项目编号负荷及沸腾试验调查》(附件 3),按照《A 注射液灭菌工艺验证预试验取样计划》(系列,附件 4)进行取样检测;调查结果详见《A 注射液灭菌前不同阶段的药液生物负荷及沸腾试验调查总结》(附件 5)。(3)已设计与生产同步进行了《小容量注射液车间 HVAC 系统再验证》,重点:增加对洁净区关键区域如配制、灌装、百级层流罩下的动态监控(浮游菌、沉降菌、悬浮粒子),确认车间洁净区生产环境动态变化下对灭菌前药液生物负荷的影响规律。已将欧盟 GMP 无菌制剂生产要求的洁净区 “动态”验证技术要求写入该验证方案。(4