阿伐麦布的合成阿伐麦布的合成中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005,36(8)-,'''',''''''',''''''合成药物与中间体f_f'''''''''''''''''''',阿伐麦布的合成蔡正艳,宁奇,周伟澄(上海医药工业研究院,上海200437)摘要:1,3,5一三异丙基苯经氯甲基化,氰化和水解得到2,4,6一三异丙基苯乙酸,酰氯化后和氨基磺酸2,6-二异丙基苯酯缩合得到降血脂药阿伐麦布,总收率50%.关键词:阿伐麦布;降血脂药物;合成中图分类号::A文章编号:1001-8255(2005)08—0453-02阿伐麦布(avasimibe,1),化学名为2,4,6一三异丙基苯乙酰胺基磺酸2,6一二异丙基苯酯,是由美国Pfizer公司开发的乙酰辅酶A转移酶(ACAT)抑制剂,体内外试验结果表明可降低血浆脂蛋白密度,已完成III期临床研究[-,[3],用l,3,5一三异丙基苯(2)为原料,先制得关键中间体2,4,6一三异丙基苯乙酸(5),5与SOCIz或(COCI)2反应得到酰氯后和氨基磺酸2,6一二异丙基苯酯(7)在三乙胺作用下缩合得1(图1).其中7可由氯磺酰基异氰酸酯(8)和CH20),H2O2,6一二异丙基苯酚(9)在甲苯中缩合后水解,,氰化,水解得到;也可由2与乙醛酸经缩合,,并进行了改进,氯甲基化制备3时的反应时间由88h缩短为40h,产物无须减压蒸馏纯化直接用于下步反应,收率定量(文献:87%).各中间体的后处理均进行了改进,粗品均无须精制直接用于后续反应,简化了操作,1的总收率50%(文献[3]:40%).I)甲苯2)H2O图11的合成路线400型核磁共振仪(内标TMS);Finnign—,温度计未校正;VarianInova-收稿日期::蔡正艳(1979),女,博士研究生,专业方向::02l-555l46o0×220E-mail:******@,3,(3)2(,),多聚甲醛(44g,),37%盐酸(206ml,)和乙酸(93m1)加热至40?,,升至75?,75?,用甲?454?苯(500m1)萃取,有机相水洗后用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得黄色透明油状3(,收率定量)(文献[,]:87%),低温放置固化得黄色透明块状晶体,,,4,(4)3(69g,),KCN(,),溴化四丁基铵(,),甲苯(69m1)和水(35m1)于80~85?(17m1),冷至35,40?,用甲苯(40m1)萃取,有机相用水洗涤后浓缩至干,得棕色固体(,97%),,4,(5)4(
阿伐麦布的合成 来自淘豆网m.daumloan.com转载请标明出处.
