抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究.doc

抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究作者:董传明张凤霞罗发新刘要武江焕峰【摘要】  目的研究抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成方法。方法以头孢唑肟酸为原料经三步反应合成头孢唑肟丙匹酯。%,结构经1H-NMR和MS确证。结论用本法合成头孢唑肟丙匹酯,原料易得,操作简便,易于工业化生产。【关键词】  头孢唑肟丙匹酯;抗生素;--%.;Antibiotic;Synthesis头孢唑肟丙匹酯(ceftizoximealapivoxil)化学名为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[]辛-2-烯-2-羧酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐,由日本京都药品公司研制,是头孢唑肟的双官能口服前体药物,后转让给日本的旭化成公司,该药已完成III期临床,目前在注册中,是近年可能上市的头孢菌素类药物。该药具有均衡的水溶性和脂溶性,它不仅具有很好的抗菌活性,而且具有很高的甜度,尤其适合儿童服用。  1合成方法目前国内还未有头孢唑肟丙匹酯的合成报道,根据相关文献[1~4],大多采用头孢唑肟酸或其盐为原料,先4-位酯化,再7-位侧链缩合,然后脱保护,成盐酸盐来制得头孢唑肟丙匹酯。该方法副产物较多,不易纯化,需要采用柱色谱来分离精制产物,不适合放大生产。根据国内原料来源和针对以上不足,本文采用图1所示合成路线进行头孢唑肟丙匹酯的合成。以头孢唑肟酸为原料,经过与Boc保护L-丙氨酸缩合反应制得7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2),2与特戊酸碘甲酯反应制得7-[[(Z)-2-[[[(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3),3再用HCl-异丙醇溶液脱保护,成盐酸盐制得头孢唑肟丙匹酯(1)。采用该路线合成头孢唑肟丙匹酯不需要柱色谱分离纯化,%(文献[3]%),结构经1H-NMR和MS确证。本法原料易得,操作简便,易于工业化生产。图1头孢唑肟丙匹酯(1)的合成路线  2实验部分核磁共振氢谱使用BrukerAV400核磁共振仪测定,TMS为内标;质谱使用VGZAB-