克拉霉素缓释片的研制.doc

金轶俊1祝云明2(,?????????)[摘要]克拉霉素(CLM)是一种大环内酯类抗生素,临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗,具有水溶性差、体内半衰期较短(~,随着剂量的加大而得到延长)的特点,普通制剂日需服药3~4次,血药浓度波动幅度较大,并且给患者带来诸多不便。因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂,尤其是日服一次的缓释制剂,有效减少服药次数和副反应,提高病人的顺应性,更好地保证病人按医嘱服药。本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料,研制了CLM缓释片剂,以体外释放度为指标进行了处方筛选。初筛出处方后,对产品稳定性进行考察。[关键词]克拉霉素;缓释片;亲水凝胶;正交设计;一、实验仪器和材料1仪器shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机(上海第一制药机械厂)、ZRS-4型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)、752c型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)2药品和试剂CLM(杭州中美华东制药有限公司,批号090105)CLM标准品(中国生物制品检定所。批号200809)羟丙甲纤维素(HPMC,K4M上海卡乐康包衣技术有限公司)羟丙甲纤维素(HPMC,K100、E50上海卡乐康包衣技术有限公司)盐酸()、硫酸、醋酸钠()、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾(南京化学试剂厂)、色谱甲醇(汉邦科技有限公司)羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。二、处方筛选与工艺研究选择适宜的剂型,设计合理的处方与工艺,是保证药物产品安全有效,质量稳定的前提条件之一。CLM在水中难溶,体内半衰期t1/~,并随剂量增大而延长;在胃肠道各个部位都有吸收,但药物溶解度受pH值的影响较大。根据这些特性,可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同,为了临床上分剂量的方便,将其设计成日服一次的缓释片,剂量为500mg/片。采用正交设计试验来筛选和优化处方,以缓释片释放度为优化指标,筛选出合适的处方。在此基础上,选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。1CLM缓释片的处方为了筛选合适的处方,选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料,HPMC遇水后形成凝胶层,水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水溶解度小的药物,其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定[1],在下述初筛出的处方中,HPMC为凝胶骨架材料;HPMCP为肠溶骨架材料,可增加片剂在肠液中的释放度;乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。加入酒石酸,可在片内形成弱酸性微环境,使碱性药物CLM溶解度增加,同时酒石酸也具有良好的水溶性,便于控制药物释放速度和程度。CLM缓释片的处方:克拉霉素(CLM)500mg羟丙甲纤维素(HPMC)(Lac)(TA)(Talc)()(HPMCP),影响药物释放的主要因素有HPMCK100、HPMCE50、HPMCP的用量和乳糖的用量,而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。以上述四因素,取三水平进行正交设