y-120 犬和大鼠6个月长毒报告.doc

资料项目编号:23药品名称:Y-120资料项目名称:长期毒性试验资料及文献资料研究机构名称:第二军医大学药学院地址:上海市杨浦区国和路325号电话:021-25074472研究机构主要研究者姓名(签字):李铁军试验者姓名:李铁军陆国才张淑英邱彦焦勇试验起止日期:2004年12月-2004年7月原始资料保存地点:第二军医大学药学院联系人姓名:李铁军联系电话:021-25074472药品注册申请人名称:1Y-120po对犬长期毒性试验摘要目的:根据《中药新药研究指南》、《新药审批办法——有关中药部分的修订与补充规定》等有关文件的要求,对Y-120进行犬长期毒性试验,观察Beagle犬连续poY-1206个月后由于蓄积作用对机体产生的毒性反应,提供在高剂量给药情况下出现毒副反应的靶器官及其损伤程度,了解毒性作用的延迟反应和可逆性,确定无毒性反应剂量,为拟定人用安全剂量提供参考。观察连续180天poY-120对犬的长期毒性。方法:32条健康犬分别按体重随机分为4组:空白对照组、、、,每组8条犬,雌雄各半。每天上午8时po给药,连续180天(周日休息),空白对照组po等容量溶媒。给药容积为10ml/kg。末次给药后24h处死24条犬做病理解剖,另8条犬停药后继续观察30天。观察症状和检测指标包括:(1)一般症状及指标:观察犬的外观,行为,活动,步态,精神,食欲,大、小便,皮毛,有无流涎,恶心、呕吐,有无死亡等。一般指标包括体重、肛温、呼吸、瞳孔共4项。(2)心电图:肢体II导心电图之心率、P波电压、P-R间期、R波电压、QRS时间、T波电压和Q-T间期共7项指标。(3)血液学指标:红细胞(RBC)计数、血红蛋白(Hb)定量、红细胞压积(Hct)、红细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、血小板(Plat)计数、网织红细胞、白细胞(WBC)计数及分类(粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)和凝血时间(CT)共13项。(4)血液生化指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(Tbill)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血糖(Glu)、总胆固醇(Tch)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、乳酸脱氢酶(LDH)、甘油三酯(TG)、肌酸磷酸激酶(CPK)、Ca2+、P+、K+、Na+、Cl-、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、血浆纤维蛋白原含量(Fib)、血小板聚集率,共检测24项指标。(5)尿液检查项目:葡萄糖、蛋白质、胆红素、尿胆原、红细胞、酮体、亚硝酸盐和白细胞共8项。(6)骨髓检查:观察各系各阶段细胞有无改变,增生程度。(7)病理检查:大体观察各脏器有无明显病变。对心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫及卵巢14个脏器称重,分别计算各脏器的相对重量。(8)病理组织学检查:观察心、肝、脾、肺、肾、脑(大脑、小脑、2脑干)、垂体、胃、小肠、大肠、气管、食管、主动脉、胆囊、唾液腺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胸腺、胰腺、淋巴结(给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结)、前列腺、膀胱、雄性动物睾丸、雄性动物附睾、雌性动物子宫、雌性动物卵巢、雌性动物乳腺、眼球、视神经、坐骨神经、脊椎(颈、胸、腰段)和注射部位共33项有无病变。结果:(1)一般症状:给药后各组犬外观、行为、活动、步态、精神、食欲、大小便和皮毛等无明显变化,也无恶心呕吐,注射部位无水肿、出血或感染等变化。体重、食量、肛温、呼吸、瞳孔无明显变化,无活动受限、震颤和共济失调等症状。(2)心电图:心率、P波电压、P-R间期、R波电压、QRS时间、ST段、T波电压和Q-T间期在给药前后或与空白对照组相比,各给药组均无明显变化。(3)血液学指标:RBC、Hb、Hct、MCV、MCH、MCHC、网织红细胞、WBC及分类和CT与d0及空白对照组相比,各给药组均无明显差异。与空白对照组相比,中、低剂量组d90Plat有差异(P<),但均在正常范围内波动。(4)血液生化指标:与d0及空白对照组相比,给药组ALT、ALP、Tbill、BUN、Cr、Tch、Glu、TP、Alb、?-GT、LDH、TG、CPK、Ca2+、P+、K+、Na+、Cl-、TT、APTT、PT、Fig无明显差异。与空白对照组相比,低剂量组d60AST、高剂量组d30AST有差异(P<),但均在正常范围内波动。与空白对照组和d0相比,低、中、高剂量组d30、d60、d90给药后30min采集的血样中,血小板聚集率明显降低,且存在量效关系,给药后24小时血小板聚集率恢复正常。(5)尿液检查