紫杉醇长循环脂质体的制备及其体内外评价.pdf

合肥工业大学?.奎篓吝竺葶辩委员会全体委员审查,确认符合合肥工业大学硕士学位论文质量要求。’一答辩委员会签名主席:砂业存委员: 导师:广别u o (安徽大学,教授) (安徽大学,教授) (合肥工业大学,教授) (合肥工业大学,研究员) 惠重硷(合肥工业大学,副研究员) 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标志和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得金罡王些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签字:祖融惠、签字日期:)矿,,年厶月一)弓日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解金目曼王些盔堂有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅或借阅。,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名:、·导师签名:[\劾u 签字日期:)汐J/年4月)弓日签字日期:.№,,年弘月衫日学位论文作者毕业后去向: 工作单位: 通讯地址: 电话: 邮编: 紫杉醇长循环脂质体的制各及体内外评价摘要紫杉醇(Paelitaxel,PTX)在临床上广泛应用于治疗乳腺癌、卵巢癌等十几种癌症,是最重要的抗癌药物之一。然而PTX的水溶性极差(不到3 pg/mL), 紫杉醇注射液(PI)是将PTX溶解在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇组成的混合溶剂中以达到临床用药浓度。由于添加了大量的Cremophor EL 在使用过程中易出现严重的毒副作用。长循环脂质体作为一种新的药物递送系统,不但可以降低药物的毒副作用,而且可以改善药物的体内分布并提高疗效。因此,本文以PTX为模型药物,制备了紫杉醇长循环脂质体(Paelitaxel Liposome,PLL),并进行体内外评价,主要研究结果如下: 1)以包封率等为考察指标,对脂质体的处方和工艺进行了筛选优化,制备得到了PLL。其最佳处方为:ePC/DSPG/(83/5/12,w/w),药脂比1:40,磷脂浓度120 mg/mL;工艺条件为:水化温度45℃,水化时间 45rain,5000 psi均质4个循环,挤压通过80 nm的聚碳酸酯膜3个循环。 2)PLL为略带蓝色乳光并伴有浅黄色的半透明溶液,包封率约为100%,平均粒径约为90 nm, mg/mL。室温放置至少24 h稳定;稀释后室温放置48 h稳定;体外释放缓慢,24 h释放了不到9%的PTX;血浆稳定性良好,24 h药物渗漏率不到8%;4℃℃保存,6个月内稳定。即制备得到的PLL体外稳定性较好。 3)建立了PLL含量和有关物质检测的HPLC法。色谱条件为:色谱柱, CAPCELL (5 pm, ram*250 ram)t:流动相,乙腈/水(40/60,v/v); 柱温,30℃;流速:l mL/min;进样体积,10 ttL:检测波长,227 nm。方法专属性良好,精密度RSD小于2%,回收率在98---102%之间,经过方法学验证,该方法符合质量研究的要求。 4)Wistar大鼠单次尾静脉给药10 mg/kg后,PLL和PI均符合二室模型。PLL 的tl/。因此,与PI相比,PLL的体内清除较缓慢,延长了PTX的体内循环时间。 5)最大耐受剂量实验表明,PI的最大耐受剂量为20 mg/kg;而PLL给药剂量为40mg/kg时,老鼠生活状态仍然良好,因此,PLL的毒性明显小于PI, 提高了小鼠的耐受性。Lewis肺癌小鼠药效学实验表明,给药剂量为5、10 和20mg/kg时,PLL组的抑唐率较相同剂量PI组略高,虽然经统计学统计没有显著性差异,但是给药剂量为20 mg/kg时PI组小鼠出现了严重毒副作用,而PLL组小鼠生活状态良好,因此,PLL可以继续提高给药剂量,并有可能进一步提高PTX的疗效。关键词:紫杉醇;长循环脂质体;稳定性;药动学;毒副作用;药效学 Preparation and evaluation oflong—·circulatingliposomes contain paclitaxel Abstract Pacltaxel iSextensively used totreat ovarian cancer,breast cancer,non-small celllung cancer a