·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化美国制药企业开始对青霉素进行大批量生产1928193819411942英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现并命名“青霉素”德国化学家恩斯特钱恩,开始做提纯实验1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。.作用机制1抑制转肽酶活性β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显示杀菌作用。细胞壁由复杂的多聚物——肽聚糖构成,肽聚糖由多糖和多肽组成。5个甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺连接,肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素结合蛋白(PBPs)具有转肽酶功能,催化转肽反应,使末端D-丙氨酸脱落并与临近多肽形成交叉网状联结,从而使细胞壁结构坚韧。β-内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸结构类似,他们可以和PBPs活性位点通过共价键结合,抑制转肽酶活性,从而阻止了肽聚糖的合成,导致细胞壁缺损,-内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加,产生自溶或胞壁质水解。自溶酶的活性可能与维持细菌细胞的正常功能与分裂有关。另外有证据表明β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。.耐药机制12生成β-内酰胺酶(最常见)药物对PBPs的亲和力降低药物在作用部位不能达到有效浓度3(1)孔道蛋白数量和质量的改变(2)(青霉素G),.
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