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1 DPP-4 抑制剂在 2型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用内容提要 2 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统 1 DPP-4 抑制剂与糖尿病管理 2 新一代 DPP-4 抑制剂——尼欣那? 3 ●2型糖尿病的发病机理●肠促胰岛素系统与血糖稳态 2型糖尿病( T2DM )病理生理学衰竭的“不祥八重奏” Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. 3 胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少神经递质功能障碍葡萄糖生成增加肠促胰素效应减弱脂解作用加强β细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退 Chiu KC, et al. Clin Endocrinol ( Oxf ). 2000 Nov;53(5):569-75. 4 年龄(岁) 校正后%B 一项入组 149 名健康糖耐量和血压正常的白种人(年龄 35 ±1岁,体重指数 ± 2,腰臀比 ± cm/cm ) 的横断面研究,旨在验证年龄对胰岛素敏感性和β细胞功能的影响作用。%B=20x 胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-) ;胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值 300 250 2 00 150 1 00 75 50 15 20 30 40 5075 100 低正常胰岛β细胞功能随糖尿病病程发展逐年下降 Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Sep;86(9):4047-58.. 5 IFG :空腹血糖受损; IGT :糖耐量受损; 血糖水平( mmol /l )空腹餐后 2小时 IFG / IGT 糖尿病 β细胞功能时间胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素 Liljenquist JE , et al . J Clin Invest. 1977 Feb;59(2):369-74. ?给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏 0 50 100 150 200 -30 0 30 60 90 120 肝脏葡萄糖输出净值( mg/min )时间( min ) *p< vs. 基线开始输注?肝糖输出减少 75% 一项研究入组 8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹 12-14 小时后的中午 12 点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素( mg/h )和常规胰岛素( 150- μ U/kg ·分钟) 2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。** * * * * ** T2DM 患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低 1. Ward WK, et al. J Clin (74):1318 – 1328. 2. Dunning BE, et al. Diabetologia . 2005 Sep; 48 (9):1700-13. 7 NGT *( n=8 ) NIDDM ( n=8 ) 一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病( NIDDM )患者具有正常胰岛素分泌功能的研究,分别入组 8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者,比较血糖升高时最大β细胞应答情况。*N GT: 健康对照者平均年龄为 18-29 岁; PG 50=对 AGRarg 的抑制最大值一半所需血糖水平; ARG :对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应 PG 50 12 名 T2DM 患者和 13 名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测试,每隔 1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度- 时间变化。 T2DM 患者的胰岛素应答减弱+胰高血糖素抑制不足 Mü ller WA , et al . N Engl J Med. 1970 Jul 16;283(3):109-15. 80 100 120 140 160 -60 0 60 120 200 180 胰高血糖素水平( pg /mL )时间(分钟) 8 100 150 50 0 -60 0 60 120 200 180 胰岛素水平( μ U /mL )时间(分钟) T2DM NGT T2DM NGT T2DM 的病理机制对治疗的启示 Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95. 9 ●需要多种药物联合应用来纠正 T2DM 的多重病理生理学缺陷● T2DM 的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础,而并非简单地降低 HbA1c 水平●治疗应在 T2DM 自然病程中尽早实施,以预防进展性β细胞