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2015ASCQ肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展
医谷
09-11 11:13
2015年美国临床肿瘤协会（ASCQ年会上，三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍 了乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。
肿瘤耐药的分类
肿瘤可以通过多种方式耐药，也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可 以将肿瘤耐药划分为两大类， 原发性耐药和获得性耐药。 原发性耐药是指肿瘤对药物自始至 终均无反应，获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好，后期响应性降低。
另一种分类方式，根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。 通路冗余：在靶
向治疗时，信号通路仍可以保持激活状态。规避通路：在信号通路被靶向治疗阻断后， 细胞
可以开启另一条替代性信号通路。 通路再激活：在信号通路被抑制性治疗阻断后， 细胞可以 通过下游受体突变，将信号通路再次激活。
活检是检验真理的唯一标准
在探讨肿瘤耐药前，需要强调一点：活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。 只有对耐药时的
肿瘤样本进行连续的组织学分析，我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机 制。通过活检分析，可以确定进展性病变组织的耐药机制， 从而为患者设计针对性解决方案。
乳腺癌抗HER2治疗的耐药
人上皮生长因子受体 2（ HER2）是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。 接近15%-20%的乳
腺癌样本高表达 HER2该受体可以激活下游信号通路，改变转录和翻译水平，从而促进细 胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此， HER2是乳腺癌治疗的一个常见靶点。
第一个获批的抗 HER2药物是单克隆抗体一曲妥珠单抗（Trastuzumab），该抗体可以与 HER2 的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制，曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌，还可以与化疗结合使用。
NSABP B31和NCCTG N9831临床试验的对接分析结果显示， 相比接受标准化疗的患者， 接受
曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显着延长。 另外，其他多项研究也验证了曲妥珠单
抗的临床效益。
然而，一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此，研究人员开始着手研究抗
HER2治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是 HER2HER2同源二聚体化的有效抑制剂，但不是异
源二聚体化的有效抑制剂。
1. HER2信号通路冗余造成耐药
受体封闭不彻底可能是抗 HER2耐药的一种机制。大量临床前试验结果显示， HER2通路的
多点抑制可以改善抗 HER2治疗的效果。
CLEOPATRA式验将HER2双抑制(同源/异源二聚体)推到了 HER2阳性转移性乳腺癌治疗的 最前线。在该研究中，乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗 +多西他赛(Pertuzumab)、曲妥珠单
抗+多西他赛+帕妥珠单抗(Pertuzumab)治疗。
研究结果显示，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显着改善患者的生存期， 总生存期延长16个月。该研究有力地证明了，将 HER2双抑制与化疗结合时转移性癌症治
疗的首选方案。
NEOSPHERE式验同样验证了抗 HER2双抑制治疗的临床效益。在该研究中，将 HER2阳性
乳腺癌患者随机分为四组，标准化疗 +曲妥珠单抗、标准化疗 +帕妥珠单抗、标准化疗