1，2，4噁二唑类化合物的合成及抗菌活性的研究.pdf

中山大学
硕士学位论文
1,2,4-噁二唑类化合物的合成及抗菌活性研究
姓名:陈东亮
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:鄢明
20100530
皮葡萄球菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,耐青霉素肺炎论文题日:,秽哦蚶嗷衔锏暮铣杉翱咕钚匝芯专业:药物化学硕士生:陈东亮指导教师:鄢明摘要:细菌对现有抗菌药物产生耐药性的问题变得日益严重,特别是耐甲氧西林表链球菌,耐万古霉素肠球菌的出现,给临床治疗带来了极大的困难和挑战。通过研究发展具有新化学结构,新作用机制和新作用靶点的抗菌药物,是解决细菌耐药性的重要途径。嗯唑烷酮类抗菌药物作为一类新的全合成抗菌药物,具有优异的抗革兰氏阳性菌的活性,特别是对耐药性金黄色葡萄球菌,肠球菌具有很高的抑制活性。利奈唑胺第一个上市的噫唑烷酮类抗菌药物。近年来米对利奈唑胺的结构进行了大量的结构改造,以拓宽其抗菌谱和降低毒副作用,不断有新的噫唑烷酮类化合物进入临床试验。研究发现,嗯唑烷酮类抗菌药物丰要通过与颂翘逖羌谆系结合,。这种独特的作用机制使其与现有的抗菌药物不易发生交叉耐药性。本论文以利奈唑胺为先导化合物,在分析噫唑烷酮类化合物构效关系的基础上,设计了一系列的,噫二唑类化合物。以对溴苯腈为原料,.,,娑蚶嗷衔铮⒂蚆辛私峁谷证。采用微量肉汤稀释法测定了这些化合物对多种革兰氏阳性菌的抑制活性,发现对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌显示出一定的抗菌活性,但与嗯唑烷酮类上市药物利奈唑胺相比,抗菌活性有一定的下降。关键词:.噫二唑类化合物合成抗菌活性噬唑烷酮抗菌药物摘要
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学位论文作者签名:斛;导师签名:卑的原创性声明学位论文使用授权声明日期:汐D昕月。年日日期:爿闐禄┤本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版,有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅,有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索,可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。
第潞龠蛲橥@嗫咕┪锏难芯拷概述抗菌药物包括由微生物缦妇婢畔呔所产生的抗牛素、人工半合成抗生素以及全合成的化学药物,能够抑制致病微牛物的牛长和存活,但对宿主不产生严重的毒副作用【¨。抗菌药物的临床使用最早可以追溯至晔褂没胺。年代临床上第一次使用青霉素,成功解决了金黄色葡萄球菌和其它部份革兰氏阳性菌引起的感染,开创了抗菌药物治疗的黄金时代。经过近一个世纪的发展,目前已经发展了磺胺类、大环内酯类、荒邗0防唷⑺幕匪乩唷被擒类、喹诺酮类及抗结核分枝杆菌药物等抗菌药物。同时,抗牛素不仅应用于细菌感染治疗,在抗肿瘤、抗立克次体,抗病毒等领域也发挥重要作用。某些抗牛素还有免疫抑制和刺激植物牛长作用【俊然而,随着抗菌药物的广泛应用,临床上出现了新的问题:鸵┫妇鹉增加,致使一些抗菌药物疗效降低甚至无效,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌投嗄托越岷烁司龋一些非致病菌成为条件致病菌,如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。现有的抗菌药物已不能充分满足治疗上的需要,研究新型高效抗耐药菌的药物己成为药学界的重要课题【俊抗菌药物种类繁多,但其杀菌的作用机制主要分为以下四种【浚种葡妇赴诘暮铣桑瓜妇赴屏阉劳觥4硪┪镉星嗝顾乩嗪屯锋菌素类。因为动物细胞没有细胞壁,因此不受这类药物的影响,在安全性方面较为可靠。胂妇南赴は嗷プ饔枚跋炷さ耐ㄍ感裕贾孪赴つ谕馐Ш舛本代表药物有多粘菌素和短杆菌素。扇诺鞍字实暮铣桑瓜赴婊钏匦璧牡鞍字饰薹ê铣伞4硪┪镉邪被糖苷类、四环素类、嗯唑烷酮类抗菌药物。第锣胚蛲橥@嗫咕┪锏难芯拷
一执《仑也《操的国际多学科抗感染化疗会议希奖ǖ懒个新的抗菌药一种坪怂岬淖B己头耄佣种葡赴至鸭八杳傅暮铣伞4硪┪镉朽诺酮类抗菌药物。细菌接触抗菌药物后,染色体发生变异获得耐药性,并且通过质粒介导传播耐药性,给临床治疗带来困难。目前,认为主要有四种耐药机:妇恢只蚨嘀炙饷富蚨刍咐此饣蛐奘谓胂妇囊┪铮怪ナ抗菌活性。妇陨矸⑸槐涫挂┪镒饔冒械愕慕峁狗⑸浠佣鸵妇赴感缘母谋浠