治疗血栓性疾病的药物主要包括:抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗,特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。
长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂,这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。两类药物的抗凝疗效相当,但用量不同。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大,故已很少使用。
华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大,因此需根据凝血相关的实验室检测结果,如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量,如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果,甚至危及生命。
华法林的药理作用及使用方法
华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物,仅在体内起效,在体外时无抗凝效果。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20~30、45~72和>60小时。因此,口服华法林后至少需要36~48小时才能表现出抗凝作用。停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间,因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。
首次使用华法林的剂量为5~20 mg,~ mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长 >50%,活动度降至20%~30%,~。
开始服用华法林期间,需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量,~,可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周,甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足,应随时对用药量进行微调。
因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大,且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周,因此,不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。
影响华法林抗凝作用的因素
1. 与华法林有协同作用的因素
氟喹诺酮类抗菌药加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:
①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来;②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;③间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率,从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此,氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用,两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR,并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者。
大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称,收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。
但与此相反,美国一项研
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