2021年盐酸克林霉素合成基本工艺说明指导书.doc

克林霉素合成
工艺设计
设计题目：克林霉素合成工艺设计（十二）
组 员：徐文涛 王严磊 吕功勋 彭峰 彭颖 张盟
专业班级：制药10-2班
指导老师：姚日升、王淮老师
设计时间：-
克林霉素合成工艺说明书
0 序言
克林霉素介绍
抗生素类药品。为林可霉素衍生物，自1970年在中国上市。其用途关键用来对抗引发多种感染性疾病。在应用中最常见不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功效异常，最严重是伪膜性肠炎（PMC）。
其结构式为
通用名称：克林霉素
英文名称：Clindamycin
英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
汉字别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素
CAS NO. 18323-44-9
EINECS 242-209-1
分子式 C18H33CLN2O5S
分子量
：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引发肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.
1 工艺概述
任务书中给定合成路线是以林可霉素为起始原料，前后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为：
Vilsmeier试剂合成
氯化/醇合成盐
首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂，然后将得到Vilsmeier试剂和林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。
2 工艺设计
其工艺步骤框图以下：
3 物料
恒算基础过程
资料查得试验具体步骤以下：
将1，2 － 二氯乙烷 （100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在 0 ～ 5 ℃ 下，将固体光气二氯乙烷溶液滴到上述1，2 － 二氯乙烷和DMF混合溶液中， h，在 0 ～ 5 ℃ 下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应 2 h。用 2 h 自然升温到室温，然后采取阶梯升温方法以 3 ～ 4 h 时间范围内到 60 ℃ 进行回流反应，保温反应 10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱水溶液（400 mL）直到pH = 10． 5 ～ 11． 0。在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ～ 8 过夜。降温到 10 ℃ 以下，用稀盐酸调到 pH = 0． 5 ～ 1． 0，静置分层，留住水层 (上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用 pH = 1 酸水（100 mL）分别萃取 2 遍，合并 3 次水层。加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱水溶液（400 mL）调 pH = 10 ～ 11，静止 2 h。上 层( 水层) 用 二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。合并 3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并二氯乙烷层用饱和食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清 ，过滤，50 ℃ 下用活性炭（3克）脱色 30 min，过滤，在 70 ℃ 和 － 0．09 ～ － 0．1MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色粘 稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 ℃ 下用活性炭（3 g）脱色 0．5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调 pH = 1 以 下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色固体，滤饼用 乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在 60 ℃ 下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素 用 0．7倍水溶解醇化物，再
2倍量丙酮50 ℃下加热溶解，溶液加20倍丙酮 ，冰