帕拉米韦.doc

帕拉米韦
该药物于2000年由澳大利亚国立大学药学院 Babu教授领导的课题组在实验室研制成功。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示 ,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程 ,具有耐受性好、毒性小等优点。
作用机理
帕拉米韦是 Babu等 在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与 NA的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及疏水的异戊基和乙酰氨基,4个极性不同的基团分别作用于流感病毒 NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与 NA活性位点的 3个精氨酸残基 Arg118, Arg292, Arg371 形成强烈的分子间作用;乙酰氨基的甲基部分与 NA疏水口袋中的 Trp 178和 Ile 222作用,羰基氧则与 Arg152作用;胍基与 NA活性位点的 Asp 151、Glu 119、Glu 227及 Trp 227产生强烈的分子间作用;对于 B型流感病毒 NA,异戊基部分与 Ala 246、Arg 224和Ile 222构成的疏水性口袋强烈作用,而对于 A型流感病毒 NA,异戊基部分作用于 Glu 276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒 NA分子的多个活性位点,强烈抑制 NA的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。
药效学研究
体外抗流感病毒作用
Smee等 通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度IC ≤1. 5 mol/L;对 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC <0. 2mol/L,另外 3种 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后 0～12 h之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 09～1. 4 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 0. 6～11 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为0. 3～2. 3 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为1. 6～17. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 01～2. 2 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3种 NA抑制剂对 19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A型流感病毒的 IC 为0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B型流感病毒的 IC为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8