乙型肝炎核酸疫苗安全性研究.pdf

学位沦文作者签名:章面男导师签名:痧纺五帅学位论文作者签名:聿季努学位论文使用授权声明独创性声明签字日期:聊辍月/。日签字日刘毫膇‘年拢H问志狙芯克龅墓毕拙言诼畚闹凶鳎魅返乃得鞑⒈硎本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中小包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的酗意。本人承担本声明的法律责任。本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。C艿学位论文在解密后适用本授权书签字日期:一阹月H
英文缩略词删让间接酶联免疫检测免疫组织化学核糖体进入位点培养基乳酸脱氢酶主要组织相容性复合物聚合酶链式反应猪肾细胞系每分钟转速十二烷基磺酸钠三羌谆氨基甲烷乙型肝炎病毒内含子序列卡那霉索毫摩尔分子量四甲基偶氮唑盐光密度秒刺激指数标准差四甲基联苯胺分钟博宦畚一,
中文摘要核酸疫苗是年代兴起的新型瘦苗,已在多种疾病的防治中显示出巨大的潜能。然而核酸疫苗是一个新生事物,目前还存在许多尚未解决的问题,其中安全性的问题最为重要,直接关系到核酸疫苗的应用。全面评价乙肝呙绲陌踩裕颐墙辛艘韵碌亩纠毙远拘允匝本研究分别考察了乙肝呙缂∪庾⑸∈蠡螂嗍笊衔醇魏蚊飨约毙远拘苑从Α0胧滤懒渴峭萍隽俅荆最的几百倍。馗醇亮康某て诙拘允匝天周给药危竺恐次邮笛榭J贾镣R┖炷诮卸拘怨鄄臁=果表明小鼠体重、食量及粪便与对照组之间未见明显改变。血液学及临床生化指标均属正常范围内波动,未发现与受试药相关的毒性反应。尸检、器官重量检查未发现有与受试药物有关的毒性改变。观察了在上述给药条件下小鼠的多项疫苗免疫指标,发现乙肝呙缥发现有产生免疫耐受的迹象:不能导致自身免疫;不会诱导抗核抗体;不会引起慢性炎症及非特异性的免疫激活等免疫病理状况。下奖即淖畲罅槊舳;说明质粒系剿拗飨赴蜃樯喜⑹瓜赴生恶性转化的可能性微乎其微。峦槐浼吧扯拘允笛致突变试验的结果表明乙肝呙缭谝籹系统对赴旧寤渚∮ァR腋蜠疫苗对染色体无畸变作用。:核酸疫苗乙型肝炎安全急性毒性长期毒性免疫毒性突变生殖毒性研究:分别用三个剂量组的呙腋蝕,、/、/∽⒚馐菪∈以ḿ觳庵柿的染色体接合情况,结果表明蜃镈中整合质粒低/。
.猼琣./、/、/甌’,產琣,。’..瓵.,瓹...,’,’.,
.,.,琹琹,琣猲,..%,.甿甌甌/.瓸痗—.,,,·,,,甀瑀:琱瑂
乙型肝炎核酸疫苗的安全性研究第一章乙肝呙绲募毙远拘匝芯一乙肝呙鏸孕∈。呙绾芸赡芨庖咴し乐瘟屏煊虼匆怀「锩欢谄涔惴河糜谌颂逯埃还有许多需解决的问题,除疫苗的生产丁艺、质量标准和制剂、效应等方面的问题外,疫苗的安全性更是首要问题。虽然目前的所有动物模型研究没有发现任何副作用,但尚不能完全排除理论上可能发生的危险性,这些潜在的危险因素主要包括以卜几个方面:⑼庠抗原持续表达是否生产不良后果如免疫耐受、过敏反应等、质粒又质欠裼盏甲陨免疫反应、呙缃又质欠竦贾虏±硇苑翘匾烀庖呒せ罨蛎庖咭种⒅柿疫苗是否整合至宿主基因组本课题研究主要针对上述问题进行设计,并开展深入研究。急性毒性实验是评价药物安全性的主要手段,本研究根据乙肝呙绲某<拿庖呤段一肌肉注射或皮下注射,观察乙肝呙绾蠖孕∈蟆㈦,由上海复旦大学医学院实验动物部褰嗉叮细裰ず牛阂蕉值呙缡艿搅斯惴汗刈⒉⒒竦昧搜杆俚姆⒄梗诎踩院兔庖弑;ば苑矫嫒〉昧擞屑麻。/,纯度ァL逯兀员穑捍菩鄹靼搿6锸弧/—
早鼠号——蠛拧!┖天内动物的中毒及,銮榭觥8┤莼/,给药途径:肌肉注射。小鼠乙肝呙/,给药后小鼠活动正常,实验中小鼠毛紧贴身有光泽饮食、粪便及其它情况均无异常。旌笫苁远锾逯鼐性黾见附表,未见任何毒性反应及死亡。表明乙肝呙缍孕∈蟮腗/,相当于推荐临床剂量的倍。附表乙肝呙鏸孕∈蠹毙远拘允匝樘逯乇浠体重痩┡ǘ龋.±.。,.....
乙肝呙鏸噪嗍蟮募毙远拘允匝牧虾头椒受试品动物、品系、来源及实验前的预处理峁二、,由上海市松江车墩实验动物良种场提供,实验动物质量合格证号为沪动合证字牛笛榍霸诤阄率±饲养适应一周,选出生长正常的健康动物。体重:员穑捍菩鄹靼搿6锸弧豚鼠乙肝呙/,观察给药后炷诙锏闹卸炯八劳銮榭觥<亮浚/,给药容积:┡ǘ龋./