以基因为导向探讨苯妥英钠个体化用药的研究进展.doc

以基因为导向探讨苯妥英钠个体化用药的研究进展.doc以基因为导向探讨苯妥英钠个体化用药的研究进展
刘萌陈永荣
(安徽省六安市中医院药剂科安徽六安237006)
【摘要】近几年有关苯妥英钠治疗剂量引起不良反应的报道屡见不鲜，个体 化给药对于安全有效使用苯妥英钠具有重要意义。随着分子生物学技术手段的广 泛应用，目前对于苯妥英钠个体化用药方法的研究也逐渐从传统的药物治疗监测 向药物基因组学发展，同时，群体药物代谢动力学方法中，非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effects modeling, NONMEM)工具在以基因为导向的个体化给 药方案设计研究中发挥着重要作用，本文将对药物基因组学和非线性混合效应模 型在苯妥英钠个体化给药方案设计中的应用进展作一综述。
【关键词】苯妥英钠；个体化给药；药物基因组学；群体药动学；非线性混 合效应模型
【中图分类号】R97 【文献标识码】A
【文章编号】1007-8231 (2016) 04-0001-03
前言
苯妥英钠又名大仑丁，系二苯乙内酰月尿类钠盐，是抗癫痫大发作的首选药物。 随着苯妥英钠在临床上广泛应用，该药除应用于抗癫痫和抗心律失常外，近几年 其新的药理作用不断被发现，如治疗急性脑梗死、动脉粥样硬化、促进伤口愈合、 烧伤、呃逆等，取得较好的治疗效果，具有广泛的应用前景，但其饱和代谢和非 线性动力学特性，以及治疗窗范围窄，个体差异大的特点，容易引起中枢神经系 统及造血系统等各种不良反应。Ramasamy[l]等在一份病例报告中报道了一例服 用常规剂量苯妥英钠(200〜300mg/d)预防原发性癫痫的女性患者却出现了眼球 震颤、共济失调等严重中枢神经系统不良反应， mg/L,确诊为苯欢英钠中毒。另外有关苯欢英钠与其他药物相互作用引起不良 反应的发生也相继增多[2-3]o目前，类似于上述病例中由常规剂量或药物相互作
用引起的苯妥英钠中毒的报道屡见不鲜，这些病例报告说明传统的“千人一药, 千人一量”的用药模式可能会导致严重的不良反应，苯妥英钠个体化用药势在必 行，而以基因为导向，采用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effects modeling, NONMEM)软件为制定适宜的苯妥英钠个体化给药方案带来新的突破点。
药物基因组学与个体化给药的概念
药物基因组学(pharmacogenomics)发展于90年代末，是基于功能基因组 学和分子药理学，研究基因序列多态性与药物反应多样性之间关系，即基因本身 及其突变体与药物效应相互关系的一门新兴学科⑷。药物基因组学不断发展， 为个体化给药注入新的血液。
个体化用药概念最初出现于二十世纪90年代，近几年随着药物基因组学的 发展和人类基因组计划的完成，个体化用药方案的制定已从依靠患者的整体症状 和体征跨越到分子水平⑸，打破了 “千人一药，千人一量”的传统用药模式。 至今，国内外学者一致认为个体化用药就是充分考虑每个病人的遗传因素(包括 药物代谢基因类型、药物的靶点以及转运体的基因多态性)同时结合患者的性别、 年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安 全、合理、有效、经济的药物治疗方案［6-8］o
苯妥英钠具有非线性药物代谢动力学特点，在体内的代谢受到编码其代谢酶 基因多态性等综合因素的影响，虽然