制剂设计原则.doc

制剂设计原则.doc第四节药物制剂的设计原则
一、制剂设计的基本原则
在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题， 重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药 物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要 的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将 给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、 有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本 和药品的价格也应是考虑的因素之一。
1、安全性
药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。
任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物 在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例 如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严 重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或 制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、 地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引 起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发 生。
对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、 毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂 型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的 吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于 毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工 艺加速其溶解。
2、有效性
在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性 与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影 响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效 果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉 镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶 液剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、 止咳等作用，但往往维持时间较短，需要频繁用药，如布洛芬分散片、布洛芬颗 粒剂等。将其设计成缓释制剂时则能够维持更长的作用时间，每天1-2次即可维 持全天的镇痛作用。象高血压、精神焦虑等慢性、长期性疾病的治疗以及预防性 治疗等选择缓释剂型具有优越性。
在保证用药安全的前提下，通过合理的制剂处方及工艺设计可以提高药物治 疗的有效性，对于某些口服难溶性药物、胃肠道吸收差的药物，使用高效崩解剂、 增溶剂、固体分散技术或微粉化技术等可以提高药物的溶解速度及吸收，提高其 治疗有效性。将一些药物制备成脂质体、微球、乳剂等剂型，不仅提高了药物的 有效性，还能减少毒副作用。前列腺素E1具有强烈血管扩张作用，在制备成乳 状型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的
1/10^1/5,同时还减小了药物对血管的剌激性。
3、 稳定性
稳定性是保证药物制剂安全性和有效性的基础。不仅要考虑在处方配伍及工 艺过程中的药物稳定性，而且还要考虑在贮存期以及使用期间的稳定性。药物的 化学不稳定导致有效剂量降低，形成新的未知(或已知)毒副作用的有关物质； 药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、 破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌 等严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差， 或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。 制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有 关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、阿司匹林等受湿、热和处方润滑 剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏 感的药物制剂还必须严格防潮、避光包装。有些在制剂处方和工艺设计中难解决 的稳定性问题，通过制剂包装材料的选择则比较容易解决。
4、 顺应性
顺应性指病人或医护人员对所用药品的可接受程度(acceptance) □如前所 述，从给药途径而言，口服是应用最广泛的、最容易被接受的给药途径，而注射 剂需要专业技术人员操作、注射时的疼痛感等使许多人，特别是儿童患者不易接 受。而直肠用药，对婴幼儿而言是一种较好的给药途径，在欧洲许多患者也比较 乐意接受栓剂，但在我国的应用则不够广泛，需要进一步推广。所以从顺应性出 发，只要口服给药安全有效，则在剂型选择上一般总是以口服制剂为首选。
顺应性的范围