替格瑞洛分子及其早期研发PPT教案.pptx

会计学
1
替格瑞洛分子及其早期研发
回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂
回顾替格瑞洛的基本药理学特性
发现 ：原理和结构
受体结合和相互作用
代谢和PK/PD
从早期研发到3期临床试验的讨论
ONSET/OFFSET
RESPOND
DISPERSE I和DISPERSE II
替格瑞洛：分子及其早期研发
替格瑞洛：分子及其早期研发
回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂
回顾替格瑞洛的基本药理学特性
发现 ：原理和结构
受体结合和相互作用
代谢和PK/PD
从早期研发到3期临床试验的讨论
ONSET/OFFSET
RESPOND
DISPERSE I和DISPERSE II
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
血小板经过3个步骤，促使血栓形成
粘附
激活
聚集
斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织
粘附的血小板被激活
激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物
2
1
3
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
ACS：急性冠脉综合征
在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
流动的
圆盘状血小板
滚动的
球状血小板
半球状血小板
血凝块形成
伸展的血小板
血小板激活，
释放ADP
ADP：二磷酸腺苷
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414
直接作用
前体药物
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收
肠道吸收
血小板激活
启动血小板聚集
稳定血小板聚集
血小板激活
血小板激活
血小板激活
经肝脏CYP 代谢
经肝脏CYP 代谢
经肝脏CYP 代谢
酯酶
颗粒分泌
Ca2+活化
Ca2+ 流出
形状改变
无活性代谢产物
活性代谢产物
细胞外
细胞内
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
抗血小板治疗的靶点
血栓素
A
2
5HT
P2Y
12
ADP
ADP
ADP
5HT
血小板激活
P2Y
1
5HT
2A
PAR-1
PAR-4
致密
小体
血栓形成
形状改变
α
IIb
β
3
α
IIb
β
3
纤维蛋白原
α
IIb
β
3
聚集
放大
Alpha
小体
凝血因子
炎症介质
TP
a
凝血
GPVI
胶原
ATP
ATP
P2X
1
阿司匹林
x
噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷
活性
代谢产物
x
替格瑞洛
坎格雷洛
依利格雷
GP IIb/IIIa 抑制剂
x
VORAPAXAR
E5555
x
x
肝素
磺达肝癸钠
比伐卢定
利伐沙班
阿哌沙班
达比加群
凝血酶
x
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
P2Y12 受体抑制剂: 氯吡格雷
氯吡格雷a
2小时的平均血小板聚集抑制(IPA)
38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度
16% 的患者2小时时的IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
最大的平均IPA
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; P