三四四环素类抗生素六氨基糖苷类抗生素生产.ppt

第四章 抗生素类药物的生产
第一节 抗生素类药物概述
第二节 β-内酰胺抗生素的生产
第三节 大环内酯类抗生素的生产
第四节 四环素类抗生素的生产
第五节 氨基糖苷类抗生素的生产
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第四节 四环素类抗生素的生产
一、四环素类抗生素的结构及特性
二、四环素类抗生素的理化特性
三、四环素的发酵生产
四、四环素的提取和精制
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一、四环素类抗生素的结构及特性
1、结构
四环素类抗生素是放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成四环素类抗生素。
具有十二氢化并四苯基本结构。该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。
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2、分类
天然类
金霉素、土霉素、四环素、地美环素（去甲金霉素）
半合成类
多西环素、美他环素、米诺环素等
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3、抗菌谱及药理特点
广谱，细菌（除铜绿假单胞菌），螺旋体、支原体、立克次体、衣原体。
抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。
耐药较严重
急性毒性很低
副作用多
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4、作用机制
四环素能够与原核细胞中的16S rRNA （30S 核糖体的组成部分）结合，从而阻碍了氨酰tRNA与16S rRNA的结合，使得由mRNA到蛋白质的翻译过程无法进行。
四环素对真核细胞有一定毒性，一般认为是四环素干扰了真核细胞中线粒体30S 核糖体的功能。
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二、四环素类抗生素的理化特性
1、黄色结晶粉末、味苦。
2、两性化合物
3、溶解性
等电点pH=（在等电点时，四环素呈游离碱的形式，溶解度最小）。
在pH=～，四环类抗生素难溶于水。
不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
能与各种酸、碱形成盐，盐酸盐最重要。（四环素、金霉素的理论效价以盐酸盐为标准，土霉素以游离碱为标准，1 mg = 1000 U）
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4、能形成螯合物与复合物
四环素
尿　素
四环素-尿素复合物
四环素
尿　素
（1）在碱性的溶液中，与金属离子形成螯合物沉淀，如：钙、镁、钡离子（吸收受乳制品及二、三价阳离子影响——配伍禁忌）。
（2）与其他物质形成复合物沉淀，如：长烃链的季铵碱、尿素、氯化钙等
复合物不溶于水；溶于有机溶剂，分离成四环素和尿素。
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5、稳定性
四环素类药物在干燥条件下稳定。
但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
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三、四环素的发酵生产
（一）孢子制备
1、生产菌种
金色链霉菌
抑氯剂
四环素
NaCl
金霉素
金色链霉菌（Streptomyces aureofaciens）
生绿链霉菌（S．viridifaciens）、佐山链霉菌（S．sayamaensis）等也能产生四环素。
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