新药进展与评价平喘药和COPD治疗药.ppt

新药进展与评价平喘药和COPD治疗药
参与，进行性发展可能致气道重塑并发展成COPD。
2、COPD：各种原因（慢性支气管炎、肺气肿等）引起呼吸系统广泛性炎症，炎症细胞激活，炎性介质和自由基对肺结构破坏，炎症细胞释放某些蛋白酶增加气道平滑肌反应性，血管通透性和刺激成纤维细胞增生，气道重塑。
三、哮喘和COPD治疗
1、哮喘治疗：
①控制炎症：糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂或生成抑制剂，一些细胞因子受体拮抗剂，黏附因子单抗，等。
②扩张支气管：2-R激动剂，M-R阻断剂，PDE抑制剂，等。
③预防发作：糖皮质激素，色甘酸钠等。
2、COPD治疗：
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①抗感染：
②控制炎症和抑制免疫：
③祛痰：黏痰溶解剂
④扩张支气管：
⑤吸氧：
⑥阻遏器官重构：
四、有关治疗哮喘和COPD的药物与评价
（一）现状
1、用于哮喘治疗的药物
▲现有药物是高效、安全的，基本上能满足临床要求，对90%-95%的病人达到理想治疗效果。
▲平喘效力和安全性方面尚无超过2-R激动剂的药物。
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▲抗炎方面尚无超过糖皮质激素的药物。
▲吸入剂是最有效、安全的制剂。
▲目前针对炎症介质所开发的一些药物临床疗效并不令人满意。
2、用于COPD治疗的药物
▲常用治疗药与抗哮喘药相似：2-R激动剂、M-R阻断剂、糖皮质激素和茶碱等。
▲尚无能遏制病情发展的药物。
▲改善症状是目前药物能够达到的目标。
(二)新药和新制剂介绍
1、2-R激动剂
新药开发方向：长效、口服有效、选择性作用。
2-R激动药单一对映体：
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①2-R激动剂一般有一个或多个手性中心。因此，有一个或多个对映体。如沙丁胺醇有一个手性中心，福莫特罗有两个受性中心。
②人工合成中，对映体常同时合成，一般制剂中，也同时存在，称外消旋体（racemate）。
③各对映体的药效学、药动学和毒理学常常不同。
④分离和选择优对映体（entomer）非常必要。
（R）-沙丁胺醇和（RR）-福莫特罗是最佳选择。
吸入性2-激动剂可减少不良反应。
2、M-R 阻断剂
新药开发方向：M3-R选择性阻断剂。
①M-R至少有5个亚型。广泛存在于全身个组织器官。
② M1-R阻断剂哌仑西平对哮喘病症状有一定改善作用。
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③M2-R阻断剂可促进支气管平滑肌收缩，并对抗2-R激动剂作用。
④ M3-R存在于支气管平滑肌、气道黏膜下腺体和血管内皮细胞。Ach收缩支气管平滑肌、促进腺体分泌和血管扩张。 M3-R阻断剂对抗Ach的上述作用。
⑤目前尚未找到选择性高的M3-R阻断剂。新药噻托溴铵（tiotropium）有一定选择性。
3、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）
新药开发方向：PDE4 抑制剂
①PDEI抑制cAMP降解，至第二信使cAMP增加；后者激活PKA和PKB等，导致多种底物磷酸化而活化，而调节细胞代谢。包括：松弛支气管平滑肌，抑制炎症相关细胞因子生成和释放，抑制炎症细胞黏附和趋化等。
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②PDE至少有11个同工酶，PDE4在呼吸道各部位广泛存在；PDE4还存在A、B、C和D4种亚型，分别与调节不同炎症细胞功能有关。
③目前临床应用的PDEI如氨茶碱是非选择性PDE抑制剂，具有广泛药理作用和不良反应。
④PDE4 I有良好治疗哮喘和COPD的药理学特点：▲与PDE4 I作用相关的治疗作用：多效抗炎作用（抑制EC、LCT、MC、NC的炎症反应），降低肺部水肿，下调CD4+和CD8+，松弛支气管平滑肌，抑制气道重构；▲与非PDE4 I作用相关的治疗作用：通过非胆碱能、非肾上腺素能神经受体松弛支气管平滑肌。
⑤开发中PDE4 I：
Cilomilast
新药进展与评价平喘药和COPD治疗药
1）Ⅰ期临床 15mg bid for 9d、6W、12Mo，耐受良好，血象、生化指标、HR、BP、ECG无异常；20mg bid产生恶心和呕吐。
2）Ⅱ期临床 ▲治疗哮喘：10mg和15mg bid for 3-6W，咳嗽、喘息、屏气和胸闷明显减轻，FEV1有改善，但与Placebo比，无显著差异。▲治疗COPD：欧洲424例，美国224例，15mg bid for 6W，肺功能改善，动态FEV1增加160 ml，生活质量改善，医生和病人综合评价均明显改善症状。但5和10mg作用不明显。
3）Ⅲ期COPD临床 647例，6Mo安全性和有效性评价。15mg bid，病人自理能力提高39%，住院治疗风险降低45%，肺功能显著改善。
Roflumilast
新药进展与评