细胞凋亡.doc

按照起始 caspase 的不同,可将哺乳细胞的凋亡分为三种基本的途径。一种称为外在途径( extrinsic pathway ) ,由细胞表面的死亡受体如 Fas 和肿瘤坏死因子受体家族( tumour necrosis factor receptor , TNF-R )引发; 另一种称为内在途径( intrinsic pathway )或线粒体途径( mitochondrial pathway ), 由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始( Nicholson, 1999 ; Denault 和 Salvesen , 2003 ); 第三种途径是内质网应激所导致的 caspase-12 的活化,从而导致凋亡。 1 凋亡受体介导的细胞凋亡途经细胞凋亡的死亡受体途径又被称为细胞凋亡的外部途径。死亡受体与相应配体相结合而被激活,经过下游系列信号级联反应,逐级激活起始胱天蛋白酶(如 caspase 8)〔1〕和效应胱天蛋白酶( caspase 3,7等)〔2〕最终导致细胞发生凋亡。根据信号转导途径不同可分为以下三类。 受体 Fas 为代表介导的信号转导途径该途径由死亡受体 Fas 为代表介导启动, 死亡信号诱导复合体( death inducing plex , DISC )的形成是级联反应的关键步骤〔 3〕。 Fas 受体与 Fas 结合,受体发生多聚化,胞浆区的死亡域(death domain,DD) 也发生多聚化,使 Fas 活化。活化的 Fas 招募 Fas 相关死亡结构域蛋白( fas associated death domain protein , FADD )。 FADD 一方面通过C端的DD结合 Fas , 另一方面通过其N 端具有致凋亡能力的死亡效应结构域( death effector domain,DED )招募 procaspase 8 ,受体 FADD procaspase 8在 DISC 局部的浓度增高,有助于 caspase 8 发生同源活化。活化的 caspase 8 可以剪切并活化 caspase 3、7、4、9和 10 〔4〕。活化的 caspase 3和7 都可以剪切多聚聚合酶(ADP 核酶), 引起 DNA 的降解使细胞凋亡。 caspase 10 和9 都已被证明可以在凋亡信号转导过程中先于其他蛋白酶活化, 并通过其酶活性将信号传给其他 caspase , 最终导致了细胞凋亡的发生。这条通过 DD 和 FADD 的细胞凋亡调控途径是一条基本的凋亡途径。 肿瘤坏死因子受体Ⅰ( tumor necrosis facter receptor Ⅰ, TNFR Ⅰ)为代表介导的信号转导途径该途径由死亡受体 TNFR Ⅰ为代表介导启动。肿瘤坏死因子受体(TNF Rs) 是具有代表性的最大的死亡受体家族,主要包括 TNFR Ⅰ(p55,CD120a) 、 TNFR Ⅱ(p75 , CD120b) 等。其共同特点是: 胞内区都具有转导细胞死亡信号所必需的一段高度同源性的氨基酸序列, 即 DD 。近年来,发现的死亡结构域蛋白主要包括 FADD 、 TNFR Ⅰ相关死亡域结合蛋白( TNFR1 associated death domain protein,TRADD ) 、相互作用受体蛋白(receptor i