瑞替加滨的合成工艺及阿齐沙坦有关物质的合成研究.pdf

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UDC：661 University Code：10082


Hebei University of Science and Technology
Dissertation for the Master Degree
Research on the Synthesis of Retigabine and
Azilsartan’s Impurities

Candidate： Wang Wei
Supervisor: Asso. Prof. Zhang Yong
Corporate Supervisor： Senior artisan Liang Ce
Academic Degree Applied for： Master of Engineering
Speciality： Pharmaceutical Engineering
Employer： School of Chemistry and Pharmaceutical
Engineering
Date of Oral Examination: May 16, 2014
摘 要
癫痫，是慢性反复发作性短暂脑功能综合征。目前，癫痫全球患病率约为 -1%
（约 5000 万例）。就癫痫患者自身而言，目前世界各国对于癫痫的歧视现象一直是
长期存在且难以消除，癫痫这一病症对人类造成了巨大的身心伤害。
瑞替加滨 (又名依佐加滨) 是由葛兰素史克/Valeant 制药公司研发的一种神经元
钾通道开放剂和 GABA 增强剂，于 2011 年 3 月 29 日在欧盟（商品名为 Trobalt）获
准上市，并于同年由美国 FDA（商品名为 Potiga）批准上市，用于成人癫痫部分发
作的辅助治疗。本文以间氟苯胺为起始原料，经乙酰化、硝化制得 N-(5-氟-2-硝基苯
基)乙酰胺（3），3 与对氟苄胺反应得到 N-{5-[(4-氟苄基)胺]-2-硝基苯基}乙酰胺（4），
4 经过去乙酰化、还原、酰化即得目标产物瑞替加滨。目标化合物的结构经熔点(mp)、
核磁共振氢谱、碳谱(1H-NMR, 13C NMR)和质谱(MS)确证，总收率为 %。该合成
工艺操作简便，适合工业化生产。
杂质研究是药品研发的一项重要内容。阿齐沙坦是由日本武田公司研发的血管
紧张素 II 受体拮抗剂。我们对阿齐沙坦合成工艺和反应机理进行分析，推测其中可
能产生的杂质，合成了 8 种阿齐沙坦有关物质 A,B,C,D,H,I,J,K 并进行结构确证。这
8 种有关物质的合成为阿齐沙坦的生产工艺的改良以及确定阿齐沙坦有关物质所引
起不良反应都具有重要意义。

关键词 GABA；瑞替加滨；合成；癫痫；杂质；阿齐沙坦









I
Abstract
Epilepsy is a chronic disorder characterized by recurrent present, there
are about -1% (50million) of the people with epilepsy in the worl