肝豆状核变性精选课件.ppt

关于肝豆状核变性
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概述
肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson（1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。
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遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万
人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%
P型铜转运ATP酶
(WD蛋白) 3个功能区
金属离子结合区
ATP酶功能区
跨膜区
WD基因（ATP7B）位于 13q14-21
多种突变型
基因突变位点位
于ATP酶功能区
基因突变
功能蛋白异常
脑\肝\肾&角膜铜沉积
自由基损伤
结构功能改变
P型铜↑
病因&发病机制
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循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。
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病因&发病机制
Cu＋＋
白蛋白
铜蓝蛋白, 结合紧密
氧化酶活性, 呈蓝色
Cu＋＋
α-2球蛋白
肝细胞中
P型铜, 结合疏松
容易沉积在组织中
铜作为辅基参与多种生物酶合成
WD蛋白
缺陷
Cu＋＋
肝脏
肾脏
角膜
脑
Cu＋＋
WD基因
13q14-21突变
临床症状
P
型
铜
转
运
ATP
酶
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神经元显著减少\脱失,
轴突变性, 星形胶质细胞增生
壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质
亦可受侵
病变累及肝\脑\肾&角膜等
细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏
肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积
肝
脑
角膜
病理
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病理
由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。
致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。
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病理
由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
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临床表现
多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄3~55岁。
初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。
起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。
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临床表现
⒈神经系统症状：
尾状核\壳核受损征:
常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
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