药物化学喹诺酮类构效关系.ppt

保持对革兰阴性菌的高度活性
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改善对革兰阳性菌的活性
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增加抗厌氧菌的活性
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1974-90年全球上市喹诺酮药7个
氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等
1991-2000年9个
司帕、左氧、氟罗、曲伐等
目前临床研究中50余种：方向
增加对G+作用
改善药动学，提高生物利用度
降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星
研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C
五、新药研究概况
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50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用
56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,
产生大量海豹胎儿。
70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者
01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病
曲伐沙星的退市:
07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产
医药界药品不良反应事件
所以新药上市后的再评价，
不良反应检测的重要性
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六、典型药物：吡哌酸
性质：酸碱两性
作用：泌尿、肠道、耳道感染
结构改造：氯喹（结构P299 ）
→ 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）
→萘啶酸（结构P299）
→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱
性及极性增加，抗菌作用也增加
结构及名称
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结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药
结构
环丙沙星
化学名：
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢
-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）
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环丙沙星合成
付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化
缩合反应（OH-）
酯水解、脱羧（ 为脱水剂）
与原甲酸三乙酯缩合
醚与胺基物作用成胺类
成环（ OH- 下脱HCl）
卤代烃成胺反应
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环丙沙星的合成
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左氧氟沙星 levofloxacin
化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸
((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。
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